坤泰胶囊和激素替代治疗围绝经期综合征患者的有效性及安全性荟萃分析

杜晓琴，衡明莉，徐玲

坤泰胶囊和激素替代治疗围绝经期综合征患者的有效性及安全性荟萃分析

杜晓琴，衡明莉，徐玲

目的：探讨坤泰胶囊和激素替代疗法治疗围绝经期综合征患者的有效性和安全性。方法：计算机检索Cochrane系统评价数据库、PubMed、中国知网、维普数据库、万方数据库及其他相关数据库。收集2004年11月—2015年2月间国内公开发表的坤泰胶囊和激素替代疗法治疗围绝经期综合征患者的文献，筛选出随机对照临床试验，且治疗时间至少3个月。通过Meta分析比较2种疗法的有效性和安全性。有效性指标主要包括治疗3个月时的总有效率、Kupperman症状评分、血雌二醇（E2）水平、血卵泡刺激素（FSH）水平。安全性指标主要包括不良反应（胃肠道不适、乳房胀痛和阴道出血等）的发生率。结果：共纳入了15篇文献，包括1 243例患者。2组间总有效率及血FSH水平的变化值比较差异无统计学意义（P＞0.05）；激素替代组患者Kupperman症状评分、血E2水平高于坤泰组，差异有统计学意义（P＜0.05）；激素替代组患者的不良反应发生率高于坤泰组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：坤泰胶囊能改善围绝经期综合征患者的临床症状，安全可靠。

坤泰胶囊；激素替代疗法；围绝经期；药物疗法；Meta分析

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:267-271）

围绝经期综合征属于心身疾病范畴，多因卵巢、内分泌及自主神经系统功能紊乱所致，其症状各异，有时可严重影响患者健康和生活质量［1］。激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）能显著缓解临床症状，提高血雌激素水平，通常用于治疗更年期患者。而长期服用激素可导致多种不良反应，如静脉栓塞和某些血管性疾病［2-3］。HRT的不良风险限制了其临床应用。因此，临床医生需要寻找一种既有效又安全的替代药物。对于有HRT禁忌证和需要慎用的患者，作用温和的中药成为另一种选择。坤泰胶囊是已上市的非处方类复方中成药制剂，由熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩及茯苓6味中药组成，具有滋阴降火、滋肾养肝、养心安神、调节阴阳及补养髓窍的作用，可改善围绝经期综合征患者的症状，提高其生活质量［4］。然而，关于坤泰胶囊治疗围绝经期综合征的推荐多来自小样本及非随机对照试验，目前尚无统一的治疗意见。本文通过Meta分析比较坤泰胶囊和HRT治疗围绝经期综合征患者的有效性和安全性，以期为临床医生选择治疗药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索方法计算机检索Cochrane系统评价数据库、PubMed、中国知网、维普数据库、万方数据库及其他相关数据库。中文检索词包括“坤泰胶囊”和“激素替代疗法”，英文检索词为“Kuntai Capsule”和“Hormone Replacement Therapy”。检索日期为2004年1月1日—2015年4月6日，检索到的15篇参考文献的发表日期为2004年11月—2015年2月。检索无语种限制。

1.2 选取标准

1.3 研究指标①有效性指标：总有效率、Kupperman症状评分、血清E2和FSH水平。②安全性指标：不良反应发生率（胃肠道不适、乳房胀痛或阴道出血等）。

1.4 质量评价使用Cochrane工作手册所描述的标准进行评价，包括随机方法是否正确；是否进行分配隐藏及其方法是否正确；是否实施盲法；是否对失访或退出给予清楚描述［5］，若存在失访或退出是否采取了意向性治疗分析（intention-totreat analysis，ITT）等。

1.5 统计学方法使用Review Manager 5.3软件进行分析。定量资料效应量为加权均数差（MD）及其95%可信区间（CI）。安全性指标采用不良反应发生率，效应量为比值比（RR）及其95%CI。对所纳入各个研究的异质性采用χ2检验结合I2，以α=0.05为检验水准，若P＜0.05或I2＞50%则采用随机效应模型进行分析，反之则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入研究的情况共检索到485篇相关文献，通过阅读摘要和全文，排除215篇重复的文献。剩余的270篇文献中，255篇因不符合研究的纳入标准而被剔除。最终15篇参考文献纳入本研究。文献的筛选过程见图1。纳入研究的质量见图2。

图1 文献的筛选流程图

图2 纳入研究文献的风险偏倚

2.2 研究对象的基线特征和质量15项研究中，共计1 243例患者纳入本研究。所有患者均来自于国内，均为RCT研究：治疗组（坤泰组，KC组）患者均采用坤泰胶囊，对照组（激素替代组，HRT组）患者中7篇文献采用结合雌激素（CE），8篇采用戊酸雌二醇（EV）。关于2种药物治疗围绝经期综合征的有效性的比较：13篇文献描述了总有效率，10篇文献分别报道了Kupperman症状评分和血E2水平，8篇文献则提到了血FSH水平。11篇文献比较了2种药物的安全性，见表1。

2.3 有效性指标

表1 纳入研究文献的基线特征

2.42 组不良反应发生率比较11项研究［6-10，13，16-20］比较了2组间药物的安全性，共947例患者（KC组485例，HRT组462例），KC组共88例出现了不良反应，发生率为18.1%；HRT组中则165例发生不良反应，发生率为35.7%。2组间异质性检验差异无统计学意义（I2=17%，P=0.29），采用固定效应模型分析。结果显示，2组间不良反应发生率比较，HRT组高于KC组，差异有统计学意义（RR=0.51，95%CI为0.41～0.63，P＜0.000 01），见图7。

2.5 发表偏倚以临床有效率为结局指标比较坤泰胶囊和西医常规治疗，对纳入的15篇文献进行倒漏斗图分析，结果表明图形不对称，提示可能存在发表偏倚，见图8。

3 讨论

围绝经期综合征是常见的妇科疾病，是围绝经期女性雌激素水平波动或下降所致的以自主神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组综合征，严重者甚至影响其生活质量，导致患者不能正常地工作和学习。

图3 2组总有效率比较的森林图

图4 2组Kupperman症状评分比较的森林图

图5 2组血E2水平变化比较的森林图

图6 2组血FSH水平变化比较的森林图

图7 2组间药物不良反应发生率比较的森林图

本研究对近12年来的相关文献进行分析，共计1 243例患者纳入研究，比较了治疗3个月时的总有效率、Kupperman症状评分、血E2水平、血FSH水平及不良反应的发生率，结果显示2种药物治疗的总有效率、血FSH水平比较，差异均无统计学意义，提示2种药物均能有效治疗围绝经期综合征和改善卵巢内分泌功能。2组间的Kupperman症状评分及血E2水平比较，HRT组高于KC组，说明2组药物均能改善Kupperman症状，HRT能更加迅速地改善围绝经期综合征患者临床不适症状。KC组治疗围绝经期综合征的不良反应发生率低于HRT组，提示坤泰胶囊的安全性更高。因此，坤泰胶囊治疗可缓解围绝经期综合征患者的临床症状，进而提高其生活质量，可作为治疗围绝经期综合征患者尤其可作为存在HRT禁忌证患者的一种替代治疗药物。

然而，本研究通过数据库检索了2004—2015年相关文献，仅有15项小规模、单中心的研究符合纳入标准，并且所有的研究均来自国内，因此本研究结果仅适用于国内患者，并不能推广到国外的其他患者；本研究纳入的15项研究中，仅2项提到了具体的随机化方法［4，12］，3项采取了合适的盲法［6-7，15］，可能造成选择性偏倚，这同样在某种程度上降低了结论的质量。

HRT目前已经确认可以有效缓解绝经相关症状，在绝经早期（治疗“窗口期”）使用，还可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。对于尚不适合使用HRT（如月经尚规律但有症状者）、不愿接受HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。植物类药物对缓解绝经相关症状安全有效，但因药品价格昂贵，难以普遍推广。植物雌激素治疗围绝经期综合征，对机体各个系统的作用存在争议，尚需更大规模的、有统一标准的、前瞻性随机对照研究来明确。目前临床应用较多的是中成药，在缓解绝经症状方面安全、有效，且价格便宜，易于推广使用［21］。因此，坤泰胶囊治疗围绝经期综合征存在着广阔的前景，大规模、多中心的临床研究及实验性基础研究，如坤泰胶囊治疗的分子机制，是今后的研究重点。

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Meta Analysis of Efficacy and Safety between Kuntai Capsule and Hormone Replacement Therapy for Patients with Perimenopausal Syndrome

DU Xiao-qin，HENG Ming-li，XU Ling.Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics，Tianjin 300100，China（DU Xiao-qin，XU Ling）；Tianjin University of Traditional Chinese Medical College，Tianjin 300193，China（HENG Ming-li）

HENG Ming-li，E-mail:285519609@qq.com

Objective:To evaluate the efficacy and safety between Kuntai capsule and hormone replacement in treating patients with perimenopausal syndrome.Methods:Such databases as the Cochrane Library，PubMed，CNKI，VIP and Wanfang Data and others were electronically searched.A systemic review and meta-analysis of publication from November 2004 to February 2015 was performed.The review was limited to randomized controlled trials that compared Kuntai capsule and hormone replacement therapy in treatment of perimenopausal syndrome and therapy period was at least 3 months.The primary outcome assessed was the efficacy at 3 month-time point，including the effective rate of Kupperman Menopausal Scores，blood E2and FSH level.Safety index mainly includes the incidence of adverse reactions（such as gastrointestinal complains，breast distending pain or vaginal bleeding，etc）.Results:Fifteen studies，including 1 243 total participants were included.The total effective rate and change of blood FSH level showed no significant difference between Kuntai capsule group and the hormone replacement therapy group（P＞0.05）.The Kupperman Menopausal Scores and blood E2level in the hormone replacement therapy group were higher than Kuntai capsule group（P＜0.05）.Adverse reaction，such as gastrointestinal complains，breast distending pain or vaginal bleeding，Kuntai capsule group was inferior to hormone replacement therapy group in terms of adverse reactions（P＜0.05）.Conclusions:The current limited evidence showed that，Kuntai capsule could also improve climacteric symptoms and reduce the incidence of adverse reaction.

Kuntai capsule；Estrogen replacement therapy；Perimenopause；Drug therapy；Meta-analysis

2015-11-15）

［本文编辑 秦娟］

300100天津市中心妇产科医院（杜晓琴，徐玲）；天津市中医药大学（衡明莉）

衡明莉，E-mail：285519609@qq.com