抗GABAB受体脑炎5例报道及文献复习

张建芸，　毛　薇，　许二赫



抗GABAB受体脑炎5例报道及文献复习

张建芸，毛薇，许二赫

目的探讨抗γ-氨基丁酸受体(GABABR)脑炎的临床特点及诊治。方法对5例抗GABABR脑炎患者临床表现、辅助检查等进行回顾性分析及文献回顾。结果5例抗GABAB抗体阳性患者均亚急性起病，表现为难治性癫痫，其中1例以性格改变、2例以抽搐、2例以记忆减退为首发症状。3例患者头部MRI显示边缘系统异常高信号，3例脑电图显示异常，2例脑脊液检查合并其它自身免疫抗体，2例肺部CT或PET-CT扫描提示肺部占位。经给予丙球或激素治疗明显好转。结论(1)抗GABAB受体脑炎首发症状多样，主要表现为难治性癫痫。(2)对于怀疑边缘性脑炎(LE)患者应筛查抗GABAB受体抗体。(3)对抗GABAB受体抗体阳性的患者应该积极进行肿瘤的筛查。

抗GABABR脑炎；边缘性脑炎；癫痫

边缘性脑炎(LE) 是一种可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，亚急性起病，主要表现为近记忆缺损、精神行为异常和癫痫发作的炎性疾病。该病主要由感染和自身免疫反应引起，其中感染主要为病毒通过血脑屏障进入脑内，主要侵犯以上部位；自身免疫反应按免疫病理学相关的抗体所针对的抗原分为两种类型：(1)细胞内或经典的副肿瘤抗原包括：Hu、Ma2、脑衰蛋白反应调节蛋白-5(CV2/CRMP5)及amphiphysin等，细胞毒性T机制导致不可逆的神经损害，预后较差；(2)细胞膜表面抗原包括：电压门控性钾通道(VGKC)复合体[富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI-1)，接触蛋白相关蛋白(CASPR2)]，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，γ-氨基丁酸受体(GABABR)等，系抗体介导发病，对免疫治疗效果好。抗GABAB受体脑炎属于抗神经细胞膜表面抗原相关边缘性脑炎一种，现将我们收治5例病例报告如下。

1　材料和方法

1.1一般资料2013年8月～2015年10月年在我科收治的抗GABAB抗体阳性患者5例。由我们收集相关临床资料并进行电话随访。

1.2方法临床资料用描述性统计进行分析，如中位数、百分比等。

2　结　果

2014年8月～2015年10月我们收治住院的5例抗GABABR脑炎患者，1男4女，年龄33岁～67岁，平均51.45±14.12岁。亚急性起病，病前无明确感染史，1例以性格改变、2例以抽搐、2例以记忆减退为首发症状。5例患者均发展至全面强直阵挛癫痫，其中1例出现癫痫持续状态难以控制转入重症监护室治疗。3例出现精神行为异常、性格改变，4例出现记忆减退，1例伴有睡眠障碍。脑脊液检查：110～300 mmH2O，(1例腰穿压力升高)，无色透明；白细胞：3～63×106/L，1例单核为主，4例未分类。抗神经元抗体检查：5例患者血清+脑脊液抗GABABR抗体：阳性；1例血清抗HU抗体阳性，1例血清+脑脊液抗NMDA抗体阳性。脑电图：1例未行检查，3例显示异常，1例未见异常。头部MRI：2例边缘系统未见异常改变，3例边缘系统显示异常信号。肺部CT检查1例发现肺部占位，至肿瘤医院就诊，1例患者PET-CT扫描提示恶性病变(淋巴瘤？)可能性大，纵膈淋巴结活检示小细胞肺癌，因肿瘤侵袭胸膜无法手术，仅对症治疗。4例患者使用激素治疗，1 y后随访患者未再出现癫痫发作，记忆力较前恢复，小细胞肺癌患者仅对症治疗，6 m后随访未再出现癫痫发作，有轻度近记忆力减退。结果见表1。

3　讨　论

GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，通过GABAA和GABAB两种受体调节其抑制作用。GABAB受体是G蛋白藕联受体，由GABAB1和GABAB2两个亚基组成，被激活后通过G-蛋白效应酶促进钾离子内流和抑制钙离子通道，产生较缓慢的抑制作用。离子通道和突触受体受影响会影响突触可塑性，进一步影响学习、认知等功能。

2010年Lancaster等通过对15例伴有癫痫的边缘叶脑炎患者研究，发现并首次报道了GABAB受体脑炎，分析病例特点发现海马及颞叶多受累，临床症状多表现为难治性癫痫、近记忆力丧失、精神行为异常且年龄在53～70岁之间[1]。

GABA受体广泛分布于脑和脊髓，但以海马、丘脑、小脑最多见。抗GABAB受体脑炎累及海马、边缘叶，临床表现与其它边缘性脑炎类似，但是与抗NMDA受体脑炎、抗LGI1受体脑炎等边缘叶脑炎相比，除了受体激活不同外，抗GABAB受体脑炎在临床表现上也有不同之处。抗GABAB受体脑炎突出表现为早期出现的难治性癫痫；而抗NMDA脑炎突出表现为精神运动症状且临床表现会随着时间进展而变化如早期表现为焦虑、失眠、易激惹随后可出现肌张力障碍、肢体动作障碍等；抗LGI1受体脑炎突出表现为面臂肌阵挛样癫痫[2，3]。抗GABAB受体脑炎累及小脑会出现共济失调、斜眼肌阵挛等表现，国外文献曾报道1例老年男性肿瘤术后出现小脑性共济失调，不伴有癫痫，血清抗-GABAB抗体阳性[4]。此外还有1例报道3岁幼儿起病表现为斜眼肌阵挛、共济失调，CSF和血清抗GABAB抗体阳性，未发现肿瘤或进行性免疫反应[5]。这提示我们抗GABAB受体脑炎临床表现具有多样性，除去大家熟知的边缘叶脑炎临床表现外还有小脑性共济失调、肌张力障碍等表现。早期发现此病并采取治疗可有较好预后，因此应将检测神经抗体作为常规检查。

与之相应，在大部分患者行常规MRI检查可发现单侧或双侧中颞叶T2/FLAIR高信号，少数病例MRI可表现为额叶或颞叶白质脑病，T2/FLAIR皮质及皮质下或扣带回呈高信号，MRI也可表现正常[6]。MRI主要表现为T2/FLAIR高信号，而DWI可能受磁敏感伪影的干扰多显影未见异常。国外学者随访10例抗GABAB受体脑炎患者发现5例患者MRI表现为进行性海马萎缩和T2/FLAIR高信号，表明海马硬化在进展；3例患者随访中发现T1加权相海马角低信号，这表明神经元和星形胶质细胞的坏死，可能与癫痫发作、脑缺血、低氧等有关死[7]。FDG-PET检查可显示病灶部位对F-FDG的摄取，进而了解病灶的代谢状态和功能，多用于边缘性脑炎患者筛查肿瘤，然而有学者研究发现颅脑FDG-PET在边缘性脑炎急性期也有代谢改变。进一步研究发现PET的代谢改变与脑脊液自身抗体类型明显相关：细胞内抗原抗体阳性患者5例(5/5)FDG-PET全部显示颞叶内侧代谢异常而细胞表面抗原抗体患者2例(2/9)显示颞叶内侧代谢异常[8]。

抗GABAB受体脑炎可合并其他神经抗体阳性，如GAD、SOX1、Hu、VGKC等，其临床表现及预后可能与合并抗体有关。Höftberger等[9]发现并报道了20例抗GABAB受体脑炎，分析病例发现5例合并amphiphysin、SOX1、Ri/ANNA2抗体的患者均伴有小细胞肺癌，而合并GAD65，NMDAR抗体的患者则不伴有小细胞肺癌，且合并NMDAR抗体特征为突出的精神症状；合并GAD65特征为难治性癫痫，但因样本量较小，故需进一步研究证实。副肿瘤综合征患者多检测细胞内抗原抗体阳性，同时也有研究发现不伴有副肿瘤综合征的小细胞肺癌患者中16.2%的患者血清抗Hu抗体呈低滴度[10]，而抗Hu综合征患者多表现为多发感觉神经病。

Höftberger等Meta分析发现，47例患者中有28例(58%)伴有肿瘤，伴有肿瘤患者发病年龄要晚于未发现肿瘤的患者，其年龄中位数分别为66岁(47～77岁)和43.5岁(16～69岁)[9]。对于伴有肿瘤的抗GABAB受体脑炎，免疫疗法和肿瘤治疗有效[10]，但是若合并小细胞肺癌则预后较差，伴有小细胞肺癌生存期短于不伴有小细胞肺癌的患者(P=0.029)[9]。目前临床免疫治疗包括静注免疫球蛋白、血浆置换、皮质类固醇激素、环磷酰胺等，对症处理包括控制癫痫发作及精神症状、调节睡眠、改善认知等。

本文报道的5例患者均亚急性起病，病前无明确感染史，主要表现为精神行为异常、难治性癫痫、近记忆力下降，与报道一致，且都存在一定程度认知损害。3例患者头颅MRI均示颞叶异常信号。5例患者均具有边缘叶脑炎典型表现，血及脑脊液示GABAB受体抗体阳性，故诊断为抗GABAB受体脑炎[11]。其中，病例1合并NMDAR抗体，以记忆减退为首发症状，精神症状与其它4例患者相比较为明显，与上文报道一致；病例2患者合并血清抗-Hu抗体弱阳性，行淋巴活检证实为小细胞肺癌，由于其缺乏感觉异常体征，故考虑其症状与GABAB抗体而不是Hu抗体有关。行肿瘤筛查发现病例2患者PET左侧颞叶代谢轻度减低，双侧海马代谢轻度升高，病例3、4、5患者PET未见异常，这与上文PET代谢改变与脑脊液细胞抗体的关系一致。值得注意的是在本文2例病例中，MRI的信号改变与病程相关。病例2在发病20 d，病例3在发病21 d及35 d行头颅MRI均未见异常改变，至我院就诊时复查MRI(病例2发病35 d，病例3发病60 d)可见颞叶异常信号，因此提示我们若发病初期行MRI未见异常，不能除外本病，且抗GABA(B)脑炎MRI信号改变与病程关系值得进一步研究(见图1～图6)。

我们病例2患者未行手术及免疫治疗，仅抗癫痫、改善认知对症治疗，6 m后随访有轻度认知障碍，需继续随访以观察预后。病例1、3、4、5患者给予激素治疗及抗癫痫对症治疗，恢复良好。及早诊断及治疗可明显缓解或逆转边缘性脑炎的症状，如延误了治疗，患者可能会出现不可逆的认知功能受损或癫痫持续状态甚至死亡，因此根据临床特征尽早考虑到该病进而进行抗体筛查，给予早期治疗或是肿瘤治疗很重要。

图1 图2图3

图1～3分别为例2患者发病21 d时头部磁共振T1/T2/FLAIR(轴位)，未见异常改变

图4 图5图6

图4～6分别为例2患发病35 d时头部磁共振T1/T2/FLAIR(轴位)：可见右侧颞叶内侧T1低信号，T2/FLAIR高信号

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Patients with anti-GABABreceptor encephalitis：5 cases report and review

ZHANGJianyun，MAOWei，XUErhe.

(DepartmentofNeurology，XuanWuHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China)

ObjectiveTo discuss the clinic features of newly diagnosed patients with anti-GABABreceptor encephalitis. MethodsClinical information of 5 cases of patients with anti-GABABR antibody positivity was retrospectively reviewed and evaluated. Resultsfive cases with anti- GABABreceptor antibody presented a subacute onset，with refractory epilepsy. One patient began with character change，4 patients began with seizures and memory deficits respectively. There were hyperintensive signal in T2/FLAIR in three patient’s limbic system. Long-term EEG showed abnormal. Two patients had additional autoimmune antibody in serum and cerebrospinal fluid (CSF). Lung mass was found in two patients by chest CT/PET-CT. Patients received immune regulation therapy got better. Conclusion(1) Anti-GABABreceptor encephalitis have many initial symptoms and prominent refractory epilepsy. (2) Testing for anti-GABABR antibodies is necessary for patients with possible LE. (3) Patients with positive antibody of anti-GABABreceptor should be screened for the tumor.

Anti-GABABreceptor encephalitis；Limbic Encephalitis；Epilepsy

1003-2754(2016)05-0417-03

2016-01-15；

2016-04-30

(首都医科大学宣武医院神经内科，北京 10005)

许二赫，E-mail：xuerhe@163.com

R742.1；R512.3

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