养血清脑颗粒治疗卒中后抑郁的疗效及对脑白质结构改变的影响

许孝南，　马　婷，　陈旭辉，　虢周科，　朱治山，　刘淑云，　李梅笑，　李　晶，　刘相城，　吴　军



养血清脑颗粒治疗卒中后抑郁的疗效及对脑白质结构改变的影响

许孝南1，马婷2，陈旭辉1，虢周科3，朱治山4，刘淑云5，李梅笑6，李晶7，刘相城5，吴军1

目的利用磁共振弥散张量成像(DTI)技术，观察养血清脑颗粒治疗卒中后抑郁(PSD)的疗效差异，以及其对脑白质结构改变的影响。方法给予卒中后抑郁患者养血清脑颗粒4 g，口服，3次/d；疗程12 w，治疗前、后均收集汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD-24)、DTI扫描数据。治疗后HAMD-24≤8分纳入治愈组，反之纳入难治组。比较两组治疗前、后FA值变化情况。结果养血清脑颗粒治愈率约44.6%。与治疗前相比，治愈组的左侧额叶FA值治疗后明显升高(P<0.05)；比较两组治疗前的FA值，发现难治组左侧额叶、右侧海马的基线FA值低下(P<0.05)。结论养血清脑颗粒治疗PSD有效。PSD患者存在可逆性前额叶深部白质损伤；且难治性PSD患者左侧额叶、右侧海马的基线FA值低下，提示DTI可作为抗抑郁疗效评估的预测指标。

卒中后抑郁；弥散张量成像；疗效；养血清脑颗粒

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中发病后较常见的精神障碍，2007年中国抑郁障碍防治指南指出PSD发病率为18%～79%，但多在40%～50%，并有高发病、高复发、高致残、高自杀的特点，严重影响了患者的治疗效果和生存质量。养血清脑颗粒临床主要用于治疗血虚脾亢所致所致的抑郁焦虑、血管性痴呆、失眠多梦及偏头痛等症候。弥散张量成像(diffusion tension imaging，DTI)是目前唯一一种无创性、可以在活体上研究脑白质细微结构、评价白质纤维连接完整性的磁共振成像新技术，为抑郁症等情感障碍疾病的研究提供了有力的支持，但目前极少见于PSD的研究。目前尚无临床影像学证据验证养血清脑颗粒对PSD的疗效。因此，笔者应用DTI技术，观察了养血清脑颗粒治疗PSD的疗效和安全性，为临床治疗提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年6月～2014年12月我院收治的124例PSD患者，其中男性65例，女性59例，均符合《神经医学会精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)抑郁发作诊断标准。纳入标准：(1)年龄60～75岁，首次发病的缺血性卒中≥2 w；(2)符合世界卫生组织规定的卒中的定义，均经核磁共振(MRI)确诊为脑卒中者；且病灶仅累及单侧，未见陈旧病灶；(3)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)24项评分≥20分者；(4)既往未被诊断抑郁障碍，未服用过养血清脑颗粒和其他抗抑郁药物。排除标准：(1)既往有痴呆或已知的影响认知功能的神经系统疾病；(2)有交流障碍无法完成心理测评量表检查者；(3)严重肝、肾功能不全者；(4)恶性肿瘤者；(5)精神疾病史者。本研究获得本院医学伦理委员会批准，且患者或其家属均已签署知情同意书。

1.2治疗方法与观察指标给予PSD患者养血清脑颗粒4 g，口服，3次/d；疗程12 w，收集治疗前、后汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD-24)和DTI扫描数据。治疗后HAMD-24≤8分判定为治愈，HAMD-24≥9分判定为难治。比较两组FA值变化情况。研究过程中未发现明显药物不良反应。

1.3MRI/DTI扫描方法及参数使用SIEMENS AVANTO 1.5T超导型磁共振成像系统，运用十二通道头部矩阵线圈，行常规T1WI、T2WI、Flair横断扫描。DTI为自旋回波-回波平面成像(spin echo-echo plane image，SE-EPI)进行扫描，扫描参数为TR=2700 ms，TE=88 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，FOV=230 mm×186 mm，激励4次，在20个方向上施加扩散敏感梯度，扩散加权系数(b值)为1000 ms/mm2。扫描范围从延髓下部到半球顶部颅板下的全脑范围。

1.4FA值测量在DtiStudio选择FA参数图，进行图像配准，然后于ROIEditor中测量各感兴趣区(region of interest，ROI)FA值：额叶白质、豆状核、尾状核、丘脑、内囊前肢、内囊膝、内囊后肢、扣带回前部、扣带回后部、海马、胼胝体膝部、胼胝体压部，除后两部位外，其余均取双侧，左右基本对称于中线结构。以上各ROI放置时均远离脑脊液，FA值分别测量3次，最终取平均值。全部患者的MR影像数据均由1位经验丰富的神经影像学副主任医师在盲法的情况下进行FA值测量，见图1。

2　结　果

治疗期间失访3例，余121例PSD患者完成HAMD评分，治疗后HAMD-24≤8分有54例。其中，治愈组中15例、难治组中23例完成治疗前、后DTI数据收集。

2.1一般临床特征比较比较治愈组与难治组患者的年龄、性别、受教育程度、治疗前HAMD-24评分等一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

2.2治愈组治疗前后FA值比较对养血清脑颗粒治疗前、后的治愈组不同解剖部位FA值进行比较，发现治疗后左侧额叶FA值升高，差异有显著性(P<0.05)；其他解剖部位的统计学差异均无差异性(见表2)。

2.3两组不同解剖部位FA值比较对比两组治疗前不同解剖部位的FA值，发现左侧额叶、右侧海马的FA值差异显著，具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

图1在FA图基底节层面选取双侧神经核团作为感兴趣区

3　讨　论

本研究发现抗抑郁治疗有效的PSD患者中，其左侧额叶FA值治疗后明显升高，提示部分PSD患者存在前额叶深部白质损伤，且是可逆的。另一方面，为进一步探讨两组PSD患者疗效差异的原因，我们对两组治疗前不同解剖部位FA值进行比较，发现难治性PSD患者左侧额叶、右侧海马的基线FA值低下，提示DTI可作为疗效评估的预测工具。

PSD的治疗主要以缓解临床症状，延缓病情发展为主，常用药物主要有舍曲林、氟西汀、西酞普兰等。养血清脑颗粒为中药制剂，具有养血平肝、活血通络之功效。在蒙古沙鼠大脑缺血/再灌注模型中，经喂食养血清脑颗粒后大脑TUNEL染色阳性细胞明显减少，caspase-3、p53、PUMA基因表达呈剂量相关性下降(10%～30%，0.4～0.8 g/kg)，以及Bcl-2阳性细胞增多；最终使海马CA1神经元损伤得以减轻[1]。此外，电子显微镜观察到养血清脑颗粒可减轻内皮细胞和星形胶质细胞肿胀、毛细血管管腔狭窄并粗糙，有助于改善大脑微循环障碍、保护血脑屏障[2]。本研究养血清脑颗粒治疗PSD治愈率约44.6%，与国外研究相仿[3]，提示养血清脑颗粒治疗PSD有效。

“血管性抑郁”假说[4]认为，当卒中导致病灶与周边脑区的白质纤维束发生连接异常时，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)等神经递质分泌失调，引起了情绪处理、加工障碍，抑郁的风险随之增高。上纵束连接前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex)，将神经纤维投射至纹状体和丘脑，再返回到前额叶皮质，是情绪产生和调节的关键区域。Cole等[5]运用TBSS分析方法，发现反复发作的抑郁患者的上纵束、胼胝体和放射冠前部FA值较正常对照组下降，且与症状严重度呈显著负相关(r=-0.34，P<0.001)。Blood等[6]对抑郁患者行VBA分析，发现抑郁障碍患者前额叶背外侧和右侧中脑被盖FA值下降，且此区域隐匿性缺血病变可使情感环路功能连接异常，抑郁的发病年龄随之提前。

表1　两组间一般临床特征比较[例(%)]

表2　治愈组不同解剖部位的治疗前后FA值比较

L：左侧；R：右侧；FA：各向异性分数；*差异有统计学意义

表3　两组治疗前不同解剖部位FA值比较

L：左侧；R：右侧；FA：各向异性分数；#：校正t检验；*：差异有统计学意义

Abe等[7]则观察到左侧额叶、右侧扣带回的FA值与抑郁总天数呈显著负相关，提示抑郁病程越长，脑白质微结构损伤越严重。美国全基因组相关研究(genome-wide association studies，GWAS)分析了严重抑郁患者全脑FA值与多基因评分的相关性，发现多等位基因风险越高，右侧上纵束FA值越低，这提示抑郁是可遗传的，多基因变异的积累也可能导致抑郁[8]。有趣的是，Versace等[9]比较了严重抑郁及双相障碍患者，仅发现后者的左侧上纵束FA值降低，这对鉴别单相和双相障碍有重要的病理生理学意义。尽管如此，上述研究对前额叶白质异常的所在大脑半球的偏侧化优势结果不一，这可能与样本量、病例亚型、病程横断面选择等差异有关。本研究发现治疗有效的PSD患者，其左侧前额叶FA值回升，提示左侧前额叶白质损害是PSD的神经生物学基础，它的转归直接关系着病情的演变。

近年来提出的额叶-边缘叶的“Top to Down”认知情绪调节系统[10]，认为前额叶背外侧区对边缘系统的认知调节去抑制，导致了难治性抑郁。近年来，难治性抑郁已成为抑郁症DTI研究的热点，主要集中在其与严重抑郁的鉴别诊断，而非疗效评估上。如Zhou等[11]比较了难治性及重型抑郁患者的DTI图像，发现前者双侧海马FA值下降，提示海马神经元萎缩、凋亡可影响抗抑郁疗效。De Diego-Adelino等[12]运用TBSS方法比较难治性抑郁、反复发作抑郁、首发抑郁和健康对照组，回归分析发现前者前额叶FA值与HAMD评分和单相发作次数呈显著负相关(β1=-0.29，P=0.03；β2=-0.28，P=0.04)。Murphy等[13]对51例口服西酞普兰12 w后的老年抑郁患者行DTI检查，发现前额叶、海马旁回和岛叶FA值下降，与斯特鲁颜色词干扰试验呈明显正相关，提示老年抑郁患者合并执行功能障碍，额叶-边缘叶通路微结构异常可能参与了这一病理生理过程。本研究发现左侧前额叶、右侧海马基线FA值低下的PSD患者疗效欠佳，与上述研究结果类似，提示海马可能对5-羟色胺及去甲肾上腺素等神经递质的调节具有重要作用。

综上所述，前额叶神经纤维通路的损伤可能是PSD的主要发病机制，而海马的易损性则是PSD病情反复，经久难愈的重要因素；二者可能构成了除梗死灶以外的病理生理基础，提示应提高对于PSD的警惕，及早预防及干预。

本研究样本量较小，可能使结果存在一定的偏差。其次，ROI的选择在一定程度上受主观因素影响；因此，本研究仅是结合DTI技术，对PSD抗抑郁治疗进行初步探讨。随着DTI标准脑膜版的逐步建立，相信PSD的影像学诊断和评估将实现标准尺度量化，评估更为客观。下一步，我们将扩大样本，提高FA值精度，继续探索卒中患者白质微结构变化规律及其在PSD发病机制中的作用。

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Antidepressive Efficacy of Cerebralcare Granule(R) in the Treatment of Post-stroke Depression and Influences on White-matter Structural Alterations

XUXiaonan，MATing，CHENXuhui，etal.

(DepartmentofNeurology，PekingUniversityShenzhenHospital，Shenzhen518036，China)

ObjectiveTo study the antidepressive efficacy in the treatment of post-stroke depression(PSD) with Cerebralcare Granule(R) by Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging(DTI)，while observing influences on white-matter structural alterations. MethodsPSD cases were given Cerebralcare Granule(R) 4g，tid，peros while they were checked by DTI sequence before and after treatment. Treatment course lasted for 12 weeks. Antidepressive efficacies were observed by HAMD-24 score. Cure group was defined as HAMD score ≤8 while Resistent group was≥9.Comparisons of FA value between two groups before and after antidepresive theraopy were observed . ResultsCerebralcare Granule(R)’s cure rate is was about 44.6%。FA value of left frontal lobe was signficance significant higher after antidepresive treatment in patients in cure group(P<0.05). Otherwise，comparison with patients in cure group，resistent patients had lower baseline FA value in left frontal lobe and right hippocampus before treatment(P<0.05). ConclusionCerebralcare Granule(R) is effective in the treatment of PSD。. There is reversible injury in prefrontal-lobe white matter of PSD patients，while low baseline FA value in left frontal lobe and right hippocampus of resistent patients which indicating an excellent antidepresive evaluating index of DTI.

Post-stroke depression；Diffusion tensor imaging；Efficacy；Cerebralcare Granule

1003-2754(2016)05-0438-04

2015-11-10；

2016-02-05

深圳市卫生局科技项目(No. 201302054)

(1.北京大学深圳医院神经内科，广东 深圳 518036；2.哈尔滨工业大学深圳研究生院，广东 深圳 518055；3.深圳市中医院神经内科，广东 深圳 518033；4.深圳市罗湖区人民医院神经内科，广东 深圳 518001；5.深圳市龙华新区人民医院神经内科，广东 深圳 518110；6.深圳市龙岗区人民医院神经内科，广东 深圳 518172；7.深圳市宝安区沙井人民医院神经内科，广东 深圳 518104)

吴军，E-mail：wujun188@163.com

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