卵巢功能减退患者采用自然周期或微刺激方案治疗策略及结局

高彦，冒韵东，王 媁，黄洁，钱晓乔，刁飞扬，刘嘉茵

(南京医科大学第一附属医院生殖医学科，南京　210029)



卵巢功能减退患者采用自然周期或微刺激方案治疗策略及结局

高彦，冒韵东，王 媁，黄洁，钱晓乔，刁飞扬*，刘嘉茵*

(南京医科大学第一附属医院生殖医学科，南京210029)

目的探讨卵巢功能减退患者，采用自然周期或微刺激周期体外受精(IVF)/卵胞浆内单精子注射(ICSI)治疗的临床参数(获卵率、受精率、妊娠率)，为临床治疗提供依据。方法从本生殖中心CCRM数据库中选取6 632例卵巢功能减退患者的临床资料，其中自然周期2 253例，微刺激周期4 379例，在月经第3天B超监测窦卵泡数目、直径，检查基础FSH、LH、E2值。窦卵泡直径<8 mm，FSH<16 U/L、E2<280 pmol/L的患者，采用克罗米芬/加HMG微刺激促排卵，否则行自然周期。当优势卵泡直径>15 mm，平均每个优势卵泡E2约等于1 100 pmol/L时，于当天20：30肌肉注射0.1 mg GnRH激动剂(GnRH-a)诱发排卵，34～36 h后取卵。在内膜达8～14 mm时行新鲜胚胎移植，否则行胚胎的玻璃化冷冻，待以后行自然周期移植。结果自然周期或微刺激IVF/ICSI治疗时，卵巢功能减退患者的每移植周期妊娠率为30%左右，随着治疗次数的增加，妊娠率没有明显改变，连续4周期累计妊娠率约46%。结论卵巢功能减退患者在自然周期/微刺激治疗中，妊娠率没有随着治疗次数的增加而下降，建议连续采用自然周期/微刺激治疗，节约治疗时间、提高累积妊娠率。年龄>45岁的不孕症患者应适时终止自然周期/微刺激治疗，或改用供卵IVF治疗。

卵巢功能减退；自然周期；克罗米芬；微刺激

Methods：The data of 6 632 poor ovarian responders were extracted from CCRM database of the reproductive center. Among the patients，there were 2 253 patients with nature cycles and 4 379 patients with minimal stimulation protocol. The number and diameter of antral follicles，and the basal levels of FSH，LH and E2were monitored on day 3 of menstrual cycle. The patients with antral follicle diameter <8 mm，FSH<16 U/L and E2<280 pmol/L took clomiphene citrate and/or HMG minimal stimulation protocol；otherwise，the patients took natural cycle. When the follicular diameter was>15 mm and E2levels per dominant follicle were about 1 100 pmol/L，the patients received 0.1 mg GnRH agonist injection at 20：30 to induce ovulation. The oocytes were picked-up 34-36 hours after trigger. The fresh embryo transfer was performed when endometrial thickness reached 8-14 mm；otherwise，the vitrificated embryos were transferred in the next cycle.

Results：The pregnancy rate per transfer cycle was about 30% in poor ovarian responder with natural cycle or minimal stimulation protocol. The pregnancy rate is not significantly changed along with increased number of cycles. The cumulative pregnancy rate was about 46% after 4 cycles.

Conclusions：The pregnancy rate is not decreased along with increased number of cycles in the natural cycle or minimal stimulation protocol cycle. It is recommend to continuous use of natural cycle or micro-stimulation treatment for poor ovarian responder，which can save treatment time and improve cumulative pregnancy rate.

(JReprodMed2016，25(10)：897-900)

许多女性因为年龄、手术、放化疗、遗传和环境等各种因素出现卵巢功能减退，有时患者在相关检查中虽然没有发现明显的卵巢功能减退迹象，但使用常规的促排卵治疗后表现为卵巢低反应，无法获得希望的卵母细胞数目，更无法达到预期的妊娠结果[1-2]。虽然对年轻、卵巢功能正常的年轻患者而言，常规的促排卵IVF/ICSI-ET治疗可以达到每移植周期50%～60%的临床妊娠率，但是卵巢功能减退或高龄人群进行IVF/ICSI治疗的妊娠率显著下降。应该采用何种治疗方式在短时间内提高她们的成功率，本文回顾性分析既往在本中心行自然周期/微刺激促排卵IVF/ICSI治疗的卵巢功能减退患者的治疗结局和治疗策略，望为临床的应用提供经验和教训。

资料和方法

一、研究对象

1.研究对象及分组：卵巢功能减退患者数据从本院生殖中心CCRM数据库提取，均符合博洛尼亚标准(Bologna Criteria)：既往常规促排卵卵巢低反应(≤3个卵母细胞)；窦卵泡数(AFC)<5～7 或 抗苗勒管激素(AMH)<0.5～1.1 ng/ml；>40岁，或存在其它损伤卵巢功能的危险因素，如卵巢手术、遗传缺陷、放化疗、自身免疫性疾病等。以上3条有其2 条为卵巢功能减退。共6 632周期，其中自然周期组2 253周期；微刺激周期组4 379周期。

2.检测指标及分组标准：每个治疗周期的第3天B超检查窦卵泡大小和数目，清晨空腹测定血清FSH、 LH、 E2水平。其中窦卵泡直径<8 mm，E2水平<280 pmol/L，基础FSH<16 U/L时行微刺激促排卵周期IVF治疗；窦卵泡直径>8 mm，E2水平>280 pmol/L或基础FSH>16 U/L，以及自愿要求行自然周期治疗的患者均行自然周期IVF治疗。两组所有患者进周期时的基础FSH均<20 U/L。若进周期时基础FSH>20 U/L，则取消本周期，使用芬吗通(雅培制药，荷兰)口服一周期复查基础FSH<20 U/L，继续进周期。

二、方法

1.促排卵：行自然周期治疗的患者，根据既往月经的规律，在预测的排卵日前3～4 d来院行B超监测排卵；行微刺激治疗的患者从月经周期第3天开始每天口服克罗米芬(法地兰，高特制药有限公司，塞浦路斯)50 mg或每日口服来曲唑(弗隆，诺华制药，瑞士)2.5 mg，并隔日肌肉注射人绝经期促性腺激素(HMG)75 IU至HCG日，周期第9天B超监测卵泡大小，所有周期均有卵泡发育。

2. 卵泡监测的方法及取卵时机：取卵泡最大切面，以其长径和短径的均值为卵泡的平均直径。当卵泡直径>14 mm时，开始监测LH、E2、孕激素(P)，当优势卵泡直径>15 mm，平均每个优势卵泡E2约等于1 100 pmol/L时，于当天20：30给予皮下注射0.1 mg 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，曲普瑞林，博福-益普生，法国)诱发排卵，当血LH<20 U/L时注射后35～36 h取卵；若血LH>20 U/L，则注射后24 h取卵。若卵泡大小和雌激素水平不匹配，则取消该周期。取卵时用19G单腔针，反复冲洗≤6次。

3. 移植时机：在微刺激治疗周期中，当HCG日内膜厚度≥8 mm或胚胎级别为III级胚胎，不适合冷冻。在受精后第3天行胚胎移植。若内膜厚度<8 mm或/和为优质胚胎时(Brown’s 形态学评分系统评分Ⅰ、Ⅱ级胚胎)，则全部实行玻璃化冷冻胚胎保存，待后续行自然周期胚胎移植。自然周期基本为新鲜周期移植。移植后常规安琪坦(Capsugel，法国)200～400 mg/d和达芙通(苏威制药，荷兰)10～20 mg/d口服。移植后第14天测血β-HCG确定是否妊娠，移植后4周超声检查宫内孕囊，确定临床妊娠。

结　　果

一、两组不同促排周期患者一般情况

两组患者一般情况无显著性差异(表1)。

二、两组不同促排周期的治疗结局

两组患者平均获卵数、获卵率、临床妊娠率、周期取消率、流产率、双胎率、无显著性差异(表2)。

表1　两组不同促排周期患者一般情况(x-±s)

表2　两组不同促排周期患者的治疗结局

注：*包括未获卵或未授精 或未受精 或未移植

三、两组不同促排周期的每周期妊娠率

两组不同促排周期均随着治疗周期的增加，每移植周期妊娠率没有明显的改变(表3)，预计连续4周期的IVF/ICSI治疗累计妊娠率达46%，5周期的累计妊娠率达49%。

表3　两组不同促排周期同期的每移植周期妊娠率[n(%)]*

注：*数据只统计至第七周期

讨　　论

在辅助生育治疗过程中，年轻、卵巢功能正常的患者采用常规促排卵方案能获得较多卵母细胞进行体外受精治疗，可供选择移植的胚胎多、卵母细胞早排风险极低、妊娠率较高[3]。但对于卵巢功能减退的患者，其基础FSH升高，储备窦卵泡减少，常规促排卵治疗表现为卵巢反应低下，不仅获得的卵母细胞数量减少，而且质量下降，妊娠率并没有明显提高[4-5]，反而常规的促排卵治疗后需要3～4周期的等待，让体内的激素水平恢复正常，使得原本已经很紧迫的生育时间白白浪费。如何寻找个性化的、价廉高效的治疗策略，快速安全地提高这部分患者的妊娠概率，是目前全球为之努力的治疗方向。

自然周期或微刺激周期是目前应用于卵巢功能减退患者的较为常用的促排卵方案[6-7]。为了提高其妊娠率，在目前的临床实践中有一种策略是采用连续多周期取卵累积胚胎一起混合移植，通过增加移植胚胎的数目以提高单次移植的成功率。此种方法虽然较单次取卵立即移植的成功率上升，但患者需要多次取卵，移植后妊娠的胚胎无法追溯其来源于哪个周期，从理论上讲如果受孕的胚胎来源于第一个周期所获得的卵母细胞，其后的多次取卵周期则是一种浪费。同时连续取卵混合移植延长了患者的治疗时间，而且增加胚胎移植数目也意味着增加了多胎的概率，对于不适合多胎妊娠的人群如：高龄、有较大子宫肌瘤或有子宫肌瘤挖除病史、以及有剖宫产史的患者，多胎妊娠将增加产科的风险，对母儿均产生不利影响[8]。

本中心采用取卵后直接新鲜周期移植或下周期立即行冻胚移植的策略，单次移植的胚胎数目减少，每周期平均仅移植1.2枚胚胎，单次移植的成功率可能小于移植多枚胚胎的周期，但累计成功率并没有下降，连续行4周期IVF/ICSI治疗，预计累计妊娠率达46%。采取连续取卵移植，相对较多周期收集胚胎单次移植，不仅减少累积收集胚胎所带来的时间、经济上的浪费，同时大大降低了多胎妊娠的概率，本中心自然周期的双胎率为 0.7%，微刺激周期的双胎率也仅为4.8%。

短效GnRH-a使用后可以刺激内源性的FSH/LH分泌，因此在某些促排卵方案中可以取代HCG扳机，促进卵泡的成熟、排卵和黄体功能，已经被证实可以极大地减少OHSS的风险[9-10]。同时有研究发现，由于HCG的半衰期较长，在注射HCG后，持续刺激其它中小卵泡生长，或闭锁不全，导致不规则出血和黄体功能不全[11-12]，而短效GnRH-a的半衰期较短，可避免持续刺激造成中小卵泡闭锁不全现象对下个周期的影响，比较适合微刺激和自然周期的应用。

因此我们认为，对于卵巢功能减退患者而言，使用自然周期或微刺激促排卵方案可以在不使用药物或极少量的药物刺激下获得每批卵母细胞中最优质的少数卵母细胞[13-14]，减少卵母细胞的浪费；可以每周期重复连续治疗，每周期的移植成功率并不随着周期数的增加而减少，大大减少患者不必要的重复治疗和等待的时间[15]，并最终获得较为理想的累积妊娠率。

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[编辑：谷炤]

Pregnancy outcome of poor ovarian responder with natural cycle or minimal stimulation protocol

GAO Yan，MAO Yun-dong，WANG Wei，HUANG Jie，QIAN Xiao-qiao，Diao Fei-Yang*，LIU Jia-yin*

CenterforClinicalReproductiveMedicine，TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029

Objective：To analyze the clinical parameters including number of oocyte retrieved，fertilization rate，and pregnancy rate among the poor ovarian responder with natural cycle or minimal stimulation protocol in IVF-ET/ICSI.

Ovarian dysfunction；Natural cycle；Clomiphene citrate；Minimal stimulation

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.007

2016-06-26；

2016-08-21

江苏省妇幼保健重点人才FRC201307

高彦，女，江苏泗洪人，本科，副主任医师，生殖医学专业.(*共同通讯作者)