卵巢低储备导致卵巢低反应？

邓成艳，刘思邈

(中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院生殖中心，北京　100730)



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卵巢低储备导致卵巢低反应？

邓成艳，刘思邈

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院生殖中心，北京100730)

在控制性卵巢刺激周期中，卵巢低反应(Poor Ovarian Response，POR)表现为卵巢对最大剂量的外源性FSH反应性下降，导致获卵数减少，妊娠率下降；POR与卵巢低储备有一定的相关性。但是卵巢储备功能的检测对卵巢反应性的预测能力有限，即便是在最理想的阈值时仍有10%～20% 以上的假阳性率；首次IVF周期中卵巢对药物刺激的反应能够较好的提示卵巢的反应性，但前次卵巢低反应的患者再次发生POR的概率为62.4%。故卵巢低储备不一定导致卵巢低反应。

卵巢低储备；卵巢低反应；体外受精-胚胎移植

(JReprodMed2016，25(10)：871-873)

2010年，欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)在意大利博洛尼亚会议中修定了卵巢低反应(poor ovarian response，POR)的诊断标准，以下三条中至少两条符合，即可诊断POR[1]：(1) 高龄(>40岁)，或者有其他已知的遗传性或获得性导致卵泡减少的风险因素；(2)既往有因为少于3个卵泡发育导致周期取消的病史，或每天至少使用FSH 150 U但获卵数<4个的病史(不包括微刺激)；(3)卵巢储备功能检测异常：包括窦卵泡数(antral follicle count，AFC)<5～7个或抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH)<0.5～0.1 ng/ml；如果年龄(<32岁)或者卵巢储备功能检测正常，患者连续两个周期应用药物最大化的卵巢刺激方案仍然出现POR也可以诊断。即POR是指在控制性卵巢刺激(controlled ovarian hyperstimulation，COS)中卵巢对最大剂量的外源性FSH的反应性下降，表现为获卵数减少，取消率增加和妊娠率下降。引起POR的常见原因包括：卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)，或FSH受体表达不足，或FSH受体基因多态性及LH基因变异[2]。

POR的主要病理基础，是卵巢储备功能的下降。卵巢储备是指卵巢内未生长的或静止的始基卵泡数的多少。卵巢储备决定着生长卵泡的数目和卵母细胞的“质量”或生殖潜能。卵巢储备降低，卵巢老化的征兆，表现为卵巢内存留的可募集卵泡数目的减少和/或卵母细胞质量下降，导致女性生育能力降低[3]。妇女的年龄是评估卵巢功能最简单和最直接的指标，年龄可作为基本指标预测自然受孕或IVF的成功几率[4-5]。随着年龄的增加，大多数妇女都会经历生理性而非病理性的受孕能力的下降。妇女的受孕能力在30多岁早期即开始下降，并且在30多岁后期和40多岁早期快速下降，反映出卵母细胞数量和质量的降低。在不采用节育措施的人群中，生育高峰在20岁，32岁开始稍有下降，37岁以后迅速下降，45岁以后极少妊娠。

理想的卵巢储备实验应该是准确的测量卵巢原始卵泡池内卵母细胞的数量，以及卵母细胞的生殖能力。但除了年龄以外，目前没有切实可行的实验对原始卵泡的数量和质量进行评价。通常用于卵巢储备功能的评估指标，如血清基础性激素测定、AFC、抑制素B、AMH，以及克罗米芬兴奋试验(clomiphene citrate challenge test，CCCT)[6-8]。但是这些检测方法对生育潜能的预测价值是有限的[9]，尤其是在年龄较大的妇女出现检测正常和年龄较小的妇女显示检测异常时。这些检测似乎更适用于确定卵巢对药理学剂量的外源性促性腺激素(Gn)的反应如何，包括在一个周期中卵泡计数、产生成熟卵母细胞的数目、刺激过程中血清E2水平、刺激持续时间和对外源性Gn的需求量。与年龄不同，卵巢储备检测的结果对妊娠结局的预测价值很差。这些检测似乎更适用于对卵母细胞数量而非质量进行预测，而且不能预测受孕失败。

年龄是卵巢储备功能最简单和最重要的预测指标，随着年龄的增大，卵巢储备功能严重下降。ET-Toukhy等[10]报道IVF周期中发生POR与年龄的关系，随着年龄的增加，POR发生率增加，年龄超过40 岁的妇女发生率超过50%。但是，也有一些高龄妇女被刺激出多个卵泡发育，获得多个卵母细胞；而年轻女性也有发生POR的概率。年龄不是卵巢储备功能的唯一指标，即使认为超过40岁高龄是POR的一个最重要的相关危险因素，仍需要与其他因素综合考虑。

遗传或获得性疾病，也是与POR相关的危险因素，如染色体数量或结构的异常，或者特殊基因的变异，以及盆腔感染，子宫内膜异位症，卵巢囊肿手术，化疗均可能造成卵巢低反应，月经周期缩短，也反映卵巢储备功能的下降。但是，这类患者中仍有一定的概率被刺激出多个卵泡发育。

AMH和AFC对预测卵巢反应的敏感性和特异性最好[11]。但是，即便是在最理想的阈值时仍有10%～20% 左右的假阳性率(表1)[12]。

表1　常用卵巢储备检测方法的价值简介[12]

一项前瞻性研究[13]：451名女性，对比AMH和月经2～4 d AFC值，表明：尽管AMH与AFC的相关性比较一致，但仍有一定的比例令人匪夷所思(表2)。如，在AFC只有0～7个的人群中，63.2%的在 AMH≤0.681 ng/ml；12.0%的人在0.681 ng/ml2.27 ng/ml。

临床上，通过对卵巢储备情况的评估，来预测卵巢反应性，预测能力有限。尤其对FSH受体表达不足，或FSH受体基因多态性及LH基因变异的患者是不能通过常用的卵巢储备功能评估指标来显示的，仅仅在对Gn的反应性低下时才有所察觉。如果患者不是高龄或卵巢储备功能试验也正常，在最大药物刺激下两次发生POR是可以诊断患者低反应的。

首次IVF周期中卵巢对药物刺激的反应能替代卵巢的储备试验[14]。如果因少于3个卵泡发育导致周期取消，或每天至少使用FSH 150 U但获卵数<4个(不包括微刺激)可认为该周期卵巢低反应。

但是对卵巢刺激的一次低反应可能是偶然事件，如果增加Gn的起始剂量或者再次采用相同的刺激方案有可能不会发生卵巢低反应，每一个周期可以募集到的卵泡数和质量都是不同的，有1/3的前次卵巢低反应的患者在后续周期卵巢反应正常，真正卵巢低反应的患者再次发生POR的概率为62.4%[15]。

总之，现有的每一个预测指标，都没有绝对的阈值，综合多项指标进行评估，预测价值更大。目前没有准确的检测指标或方法来准确地预测卵巢低反应。卵巢低反应与卵巢低储备有一定的相关性，但是卵巢低储备不一定导致卵巢低反应。

表2　窦卵泡计数与抗苗勒氏管激素水平的关联[13]

注：百分比表示AMH组的数量

[1]Ferraretti AP，La Marca A，Fauser BC，et al. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization：the Bologna criteria[J]. Hum Reprod，2011，26：1616-1624.

[2]Yao Y，Ma CH，Tang HL，et al. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome：a meta-analysis[J]. Mol Genet Metab，2011，103：388-393.

[3]Jirge PR. Poor ovarian reserve[J]. J Hum Reprod Sci，2016，9：63-69.

[4]Younis JS，Ben-Ami M，Ben-Shlomo I. The Bologna criteria for poor ovarian response：a contemporary critical appraisal[J]. J Ovarian Res，2015，8：76.

[5]Gonzalez-Foruria I，Penarrubia J，Borras A，et al. Age，independent from ovarian reserve status，is the main prognostic factor in natural cycle in vitro fertilization[J]. Fertil Steril，2016,106(2):342-347.e2.

[6]Papathanasiou A，Bhattacharya S. Prognostic factors for IVF success：diagnostic testing and evidence-based interventions[J]. Semin Reprod Med，2015，33：65-76.

[7]Peluso C，Fonseca FL，Rodart IF，et al. AMH：An ovarian reserve biomarker in assisted reproduction[J]. Clin Chim Acta，2014，437：175-182.

[8]Ragni G，Chiaffarino F，Scarduelli C，et al. The clomiphene citrate challenge test (CCCT) in women with elevated basal FSH：biological significance and predictive value[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，141：44-48.

[9]Coccia ME，Rizzello F. Ovarian reserve[J]. Ann N Y Acad Sci，2008，1127：27-30.

[10]El-Toukhy T，Khalaf Y，Hart R，et al. Young age does not protect against the adverse effects of reduced ovarian reserve-an eight year study[J]. Hum Reprod，2002，17：1519-1524.

[11]La Marca A，Sighinolfi G，Radi D，et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART)[J]. Hum Reprod Update，2010，16：113-130.

[12]Committee on Gynecologic Practive. Committee opinion no. 618：Ovarian reserve testing[J]. Obstet Gynecol，2015，125：268-273.

[13]Anderson RA，Anckaert E，Bosch E，et al. Prospective study into the value of the automated Elecsys antimullerian hormone assay for the assessment of the ovarian growing follicle pool[J]. Fertil Steril，2015，103：1074-1080.

[14]Broekmans FJ，Kwee J，Hendriks DJ，et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome[J]. Hum Reprod Update，2006，12：685-718.

[15]Klinkert ER，Broekmans FJ，Looman CW，et al. A poor response in the first in vitro fertilization cycle is not necessarily related to a poor prognosis in subsequent cycles[J]. Fertil Steril，2004，81：1247-1253.

[编辑：谷炤]

Could diminished ovarian reserve cause poor ovarian response?

DENG Cheng-yan，LIU Si-miao

ReproductiveCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100730

Poor ovarian response (POR) refers to poor response to ovarian stimulation during controlled ovarian stimulation cycles，which often leads to decline in number of oocyte retrieved and pregnancy rate. POR is often related to diminished ovarian reserve (DOR). However，the value of the tests for ovarian reserve in predicting ovarian response is limited with a false positive rate of 10%-20% approximately. Ovarian response to ovarian stimulation in the first IVF cycle may reflect the ovarian response status，but the recurrent POR would happen in only 62.4% of the women with POR in subsequent cycles. In conclusion，diminished ovarian reserve does not necessarily lead to poor ovarian response.

Diminished ovarian reserve；Poor ovarian response；IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.001

2016-06-26；

2016-08-18

邓成艳，女，湖南人，主任医师，妇科内分泌专业.