帕金森病伴发认知障碍患者血浆磷脂含量变化及意义

叶心国　李涛　李承晏



帕金森病伴发认知障碍患者血浆磷脂含量变化及意义

叶心国李涛李承晏

目的探讨帕金森病(PD)伴发轻度认知功能障碍(MCI)患者血浆磷脂(AP)含量变化及意义。方法入选PD患者70例，同时入选年龄、性别相匹配的40例健康人作为对照组,记录PD患者的性别、年龄、病程、受教育年限、Hoehn&Yahr(H-Y)分级,采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对所有研究对象认知功能进行评估。采用层析技术结合改良的无机磷定量方法检测血浆AP含量,并进行比较分析。结果PD组血浆AP水平明显高于对照组[(8.17±1.89) U/L比(4.64+1.74) U/L,P<0.01],早期PD组与中晚期PD组血浆AP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),合并MCI的PD组血浆AP水平高于无MCI的PD组[(9.37±2.83) U/L比(7.12±2.76) U/L,P<0.05];PD患者MoCA评分与受教育年限(B=0.431,P<0.01) 呈正相关、与血浆AP水平(B=-0.617,P<0.01)、病程(B=-0.413,P<0.05)和H-Y分级(B=-0.332,P<0.05)呈负相关。 结论PD患者存在细胞膜损伤,血浆AP升高与PD患者的MCI具有相关性,其有望成为PD合并MCI患者潜在的早期血浆生物标记物。

帕金森病; 认知功能障碍; 磷脂

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种中老年常见的中枢神经系统变性疾病,主要表现为震颤、肌强直、步态异常及运动迟缓等运动症状。然而,PD患者伴有的非运动症状对患者也具有非常重要的影响。其中,轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)在PD患者中相当普遍,被称为PD轻度认知功能损害(PD-MCI),发生率高达20%～50%,早期识别并进行干预对改善PD患者的生活质量和预后具有重要的意义[1-2]。磷脂(acid phospholipids,AP)作为生物膜的重要组成成分,对维持细胞膜的完整性和功能起着非常重要作用。本研究旨在观察PD患者血浆AP含量的变化,并探讨其与MCI的关系,以期为PD-MCI患者的早期诊断和治疗提供参考和依据。

1　对象与方法

1.1对象随机选取2012年9月至2015年7月就诊于武汉大学人民医院神经内科门诊及住院的原发性PD患者70例,其中男40例,女30例,年龄51～76岁，平均(65.8±8.7)岁;病程为5月至14年,平均(2.4±2.0)年。合并MCI的PD患者38例,无MCI的PD患者32例;H-Y分级为Ⅰ～Ⅴ级,其中早期PD患者40例,中晚期PD患者30例。所有纳入患者均符合英国脑库(UKPDS)的临床诊断标准[3]。排除标准:(1) 脑血管病、创伤、化学药物及其他病因所致的帕金森综合征;(2)痴呆或有严重精神疾病史;(3)合并严重心、脑、肝、肾、血液、内分泌代谢疾病及肿瘤;(4)进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性等帕金森叠加综合征。对照组为无血缘关系的同期门诊健康体检者共40例,男22例,女18例,年龄55～75岁，平均(66.2±8.4)岁,且无脑血管病、阿尔茨海默病等神经系统疾病病史,无PD家族史。本研究通过武汉大学人民医院伦理委员会批准,所有研究对象对本研究均知情并签署知情同意书。3组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1　研究对象一般资料比较

1.2研究方法

1.2.1一般资料的收集: 通过问卷形式收集一般资料,内容包括年龄、性别、病程、受教育年限、用药史、现病史、家族史和既往史等。由专门培训的神经科医师完成资料收集及评定工作,受试者及家属共同参与调查或评定的过程。

1.2.2量表评估:运动障碍评价采用国际运动障碍协会修订统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ),采用Hoehn-Yahr(H-Y)分级量表评估其病情严重程度[4-5],其中H-Y 分级<3 级为早期PD,H-Y 分级≥3 级为中晚期PD;应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)中文版对患者全面认知功能状况进行评定,筛查PD-MCI。MoCA量表总分范围为0～30分,若受试者受教育年限≤12年,为了校正受教育程度的偏倚,在测试结果上加1分,≥26分为正常,15～25分并符合国际运动障碍协会的诊断标准者定义为PD-MCI[6-7],PD-MCI诊断标准:(1) 患者均符合英国脑库(UKPDS)帕金森病的临床诊断标准。(2) 病人及家属陈述或临床医生发现认知能力下降。(3) 神经心理测试有认知能力受损。(4) 认知损害不影响病人维持基本日常生活能力。

1.2.3标本收集及检测:全部对象抽取5 ml清晨空腹肘静脉血,采血前3 d避免饮酒和高脂饮食,且除外发热、外伤、妊娠或月经期。采取的血标本置于专用的抗凝管中,试剂盒购自北京泰福仕科技开发公司,血浆AP含量测定严格按照试剂盒说明操作,采用层析技术结合改良的无机磷定量方法,结果以U 表示。

2　结果

2.1各观察组血浆AP含量和MoCA评分的比较PD组血浆AP含量明显高于健康对照组(P<0.01),早期PD组与中晚期PD组血浆AP含量比较,差异无统计学意义(P>0.05);PD组认知功能MoCA评分低于对照组(P<0.01),而中晚期PD组MoCA评分也低于早期PD组(P<0.05),见表2。

表2　各观察组血浆AP含量和MoCA评分比较±s)

注:与对照组比较,**P<0.01;与中晚期PD组比较,△P< 0.05

2.2有、无MCI的PD组血浆AP水平和MoCA评分比较合并MCI的PD组、无MCI的PD组以及健康对照组3组间血浆AP水平和MoCA评分差异有统计学意义(P<0.01);两两比较时,合并MCI的PD组血浆AP含量高于无MCI的PD组(P<0.05),且高于健康对照组(P<0.01)。合并MCI的PD组MoCA评分明显低于无MCI组和健康对照组,见表3。

表3　有、无MCI的PD组血浆AP含量比较

注:与对照组比较,**P<0.01;与无MCI组比较,△P<0.05,△△P<0.01

2.3PD患者认知功能障碍的影响因素分析采用逐步多重线性回归法,在回归方程中分别引入年龄、病程、H-Y分级、受教育年限、血浆AP含量等有可能影响认知功能的因素,进行相关性分析,其中病程、H-Y分级、受教育年限和血浆AP含量与认知功能评分(MoCA评分)存在显著相关性,其中,MoCA评分与受教育年限具有正相关性,与血浆AP水平、病程和H-Y分级呈现负相关性。而年龄则不具有明显的相关性。标准化偏回归系数绝对值由大至小的顺序为受教育年限、血浆AP含量、病程和H-Y分级,见表4。

表4　PD患者认知功能的影响因素逐步回归分析

3　讨论

PD的主要病理学特点是脑黑质中多巴胺能神经元变性坏死,黑质纹状体通路的退化和胞质内出现特征性路易小体,而导致这一改变的确切病因不十分清楚, 实验研究提示氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡和炎症等可能参与了多巴胺能神经元的变性死亡过程[8-9]。氧化应激学说认为[10-11], 正常体内细胞不断地产生自由基,引起脂质过氧化,对蛋白质、生物膜等均可产生氧化损伤,但氧化与抗氧化功能处于动态平衡中,如果氧化与抗氧化系统功能平衡失调则导致多巴胺能神经元变性死亡。AP是生物膜的重要组成部分,中枢神经系统的膜AP中富含多不饱和脂肪酸(PUFAs),PUFAs的代谢主要由磷脂酶A2(PLA2)和酰基转移酶控制,PLA2主要作用于脂蛋白及细胞膜中甘油磷脂sn-2位上的的脂酰键,释放自由脂肪酸(FFA)和溶血磷脂,正常情况下,在PLA2作用下释放的FFA被膜AP迅速摄取,在线粒体功能失调和氧化应激状态下,PLA2活化,膜磷脂裂解并释放到血液中[12]。本研究中,PD患者血浆中AP含量较对照组明显增高,说明PD患者存在膜损伤;不同分期的帕金森病患者之间磷脂含量无显著性差异,提示PD的严重程度与血浆AP含量并无明确的线性关系,AP水平的高低不能直接反映疾病的轻重程度,也说明黑质多巴胺能神经元变性坏死有多种因素参与,存在多方面错综复杂的损害和保护机制,可能不能单纯从某单一指标来评价病情。

MCI是PD患者常见的非运动症状,部分新诊断或早期PD患者同样存在MCI,MCI可作为PD向痴呆转化的预测因子[13]。PD患者黑质多巴胺能神经元缺失、复合环路多巴胺能神经传递系统功能紊乱、胆碱能通路受损和神经递质变化等可能是引起认知障碍的主要原因。本研究发现,合并MCI的PD组血浆AP含量显著高于健康对照组,与无MCI的PD组比较,也明显升高,说明合并MCI的PD患者较无MCI的PD患者膜损伤更严重,提示AP代谢障碍在PD患者认知功能损害的病理中可能发挥重要作用,AP有望成为PD患者合并认知功能损害的血浆生化标记物。

PD-MCI与许多因素相关。Uc等[14]认为,病程、自主神经功能障碍是PD-MCI的相关因素。 Poltti等[15]研究发现,与震颤型PD相比,躯干中线的运动症状及运动缓慢型PD患者更易出现认知功能损害。本研究中,对相关因素进行多重线性回归分析发现,PD患者认知功能障碍不仅与患者受教育年限呈正相关,也与疾病严重程度(H-Y分级)和病程呈负相关,同时还与血浆AP含量呈显著负相关,血浆AP含量越高,认知功能评分越低,说明血浆AP较高的PD患者可能更容易合并认知功能障碍。此外,从标准化偏回归系数绝对值大小来看,受教育年限对认知功能影响最大,其次是血浆AP含量,最后是病程和H-Y分级,由此推测血浆AP含量可能是影响PD患者认知功能的一个重要因素,也许可作为PD合并认知功能障碍患者的早期预测指标,对PD患者认知障碍的早期识别提供帮助。

综上所述,AP代谢障碍可能参与了PD的病理过程,合并MCI的PD患者膜损伤更严重,血浆AP含量与PD患者的MCI可能存在关联性,其也许可作为PD-MCI患者的早期血浆生物标记物。但本研究样本量有限,仍需要开展大规模、多中心的临床研究来进一步验证。

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Study on the relationship of plasma acid phospholipid with cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease

YEXin-guo,LITao,LICheng-yan.

DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

ObjectiveTo study the change of plasma level of acid phospholipid (AP) in patients with Parkinson’s disease(PD), and to explore its association with cognition function.MethodsSeventy patients with PD,and 40 age- and gender-matched healthy subjects were enrolled. The information including gender,age,illness duration,years of education and Hoehn & Yahr (H-Y)stage were recorded.The cognitive function of all the patients with PD and the healthy controls were measured by using Montreal Cognitive Assessment(MoCA) scale. The plasma level of AP was detected by measuring its inorganic phosphorus after separation by chromatograph.ResultsPlasma level of AP in PD group was significantly higher than that in control group(8.17±1.89 U/L vs. 4.64±1.74 U/L,P<0.01). Plasma level of AP showed no significant differences between early PD group and middle-late PD group (P>0.05). Plasma level of AP in PD group with mild cognitive impairment (MCI) was obviously higher than that in PD group without MCI (9.37±2.83 U/L vs. 7.12±2.76 U/L,P<0.05). In PD patients,MoCA score was positively correlated with years of education (B=0.431,P<0.01), and was negatively correlated with plasma level of AP(B=-0.617,P<0.01), and illness duration(B=-0.413,P<0.05), and H-Y stage(B=-0.332,P<0.05).ConclusionsThe cell membrane suffered from serious damage in patient with Parkinson’s disease. Increased plasma levels of AP may be associated with MCI in PD patients.Plasma levels of AP may be a potential early predictive index in PD patients with cognitive impairment.

Parkinson’s disease; cognitive impairment; acid phospholipid

430060湖北省武汉市，武汉大学人民医院神经内科

R 742

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.017

2016-01-23)