CCND1基因G870A多态性与食管癌遗传易感性的meta分析

张保国



CCND1基因G870A多态性与食管癌遗传易感性的meta分析

张保国

目的探讨CCND1基因G870A多态性与食管癌易感性的关系。方法依据PubMed和EMBASE数据库,检索CCND1基因G870A多态性与食管癌易感性关系的病例-对照研究,通过meta分析方法合并G870A基因型与食管癌发病风险关系的OR值，然后进行异质性分析、亚组分析和发表偏倚检验。结果纳入符合标准的文献有8项研究,共包括1252例病例和1764例对照,采用固定效应模型和随机效应模型发现,G870A在共显性和隐性模型下与食管癌的易感性有关。人群种族分层发现,在亚洲人群中,G870A多态性位点更能够增加罹患食管癌的危险性。结论CCND1基因G870A位点多态性可能是食管癌的危险因素之一。

CCND1; 食管癌; meta分析

食管癌是全球发病率和死亡率均较高的上消化道肿瘤,中国属于高发地区。目前发现食管癌与吸烟、饮酒、营养缺陷和摄入硬/热的食物等有关[1-3]。然而暴露于这些危险因素的人,只有少部分会罹患食管癌,提示遗传因素可能起着重要的作用。CCND1基因可以编码cyclin D1蛋白,在细胞周期调控中起着重要作用,CCND1可以促进细胞周期由G1期向S期转化。近年来研究发现,CCND1基因第4外显子最后1个碱基存在G>A的单核苷酸多态性,即G870A(rs603965),可使CCND1的mRNA 通过2种不同的方式被剪切。目前,已经有多篇文献报道了CCND1基因G870A多态性与食管癌易感性的关系,但是结果均不一致,本文拟通过meta分析的方法来探讨CCND1基因与食管癌发病风险之间的关系。

1　资料与方法

1.1检索文献检索PubMed和EMBASE文献数据库,并收集相关文献的参考文献,检索中使用的关键词包括: CCND1、G870A、polymorphism、esophageal cancer,检索最后时间为2014年5月1日。

1.2文献评价标准必须采用病例-对照的设计方法,同时在病例和对照中能够获取G870A的基因型。对研究人群有明显交叉重叠的文献,仔细筛查后,选取其中涵盖人数最全最新的。

1.3方法

1.3.1数据提取:分别由2位研究者独立检索和提取数据,所有项目达到一致后再进行分析。提取的数据包括:作者、年份、国家、人种(高加索人和亚洲人)及基因型在病例和对照中的分布情况。

1.3.2统计分析:用OR值和95%可信区间(95%CI)分析各研究的效应指标,同时对各研究进行异质性检验。若各研究结果间存在异质性(P<0.05),则采用随机效应模型(D-L法)进行数据合并,否则选用固定效应模型。发表偏倚采用漏斗图来进行。使用的软件为STATA 11.0,所有的P值均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献一般情况本研究共检索到符合要求的文献8篇[4-11],均为英文文献,累计食管癌病例1252例,对照1764例。各研究食管癌病例均经过病理诊断,纳入文献发表时间为2003～2011年。所有研究的对照组基因型分布都符合Hardy-Weinberg(HWE)平衡(P>0.05)。根据种族来源分类,有5组研究为汉族人群,3组为高加索人群。见表1。

表1　meta分析纳入的文献和病例-对照中各基因分型分布

2.2meta分析的主要结果纳入的8项研究分别采用共显性模型、显性模型和隐性模型分析了CCND1基因G870A多态性与食管癌发病风险的关系,见表2。在共显性GA比GG模型和显性模型下G870A多态性与食管癌的易感性无明显统计学关联(共显性GA 比GG模型:OR=1.35,95%CI为0.91～1.99;显性模型:AA/GA比GG:OR=1.48,95%CI为0.99～2.20)。在共显性AA比GG模型和隐性模型下，G870A多态性能够增加食管癌的发病风险(共显性AA 比GG模型:OR=1.85,95%CI为1.12～3.05,见图1;隐性模型:AA 比GA/GG:OR=1.39,95%CI为1.03～1.87,见图2)。同时依据人种进行分层分析,结果发现G870A多态性与食管癌易感性的关系在亚洲人群中更具有显著性(共显性模型:AA 比GG:OR=2.00,95%CI为1.01～3.98;隐性模型:AA比GA/GG:OR=1.25,95%CI为1.01～1.54),而在高加索人群中并未发现同样的结果。见表2。

表2　CCND1基因G870A多态性和食管癌危险性的关系

注:a异质性检验;b随机模型

图1　CCND1基因G870A多态性AA versus GG模型下与食管癌危险性关系的森林图

图2　CCND1基因G870A多态性隐性模型下与食管癌危险性关系的森林图

2.3各个研究的异质性分析和发表偏倚结果异质性分析结果显示,在所有遗传模型中均存在异质性(AA 比GG:P<0.001;GA 比GG:P=0.001;AA/GA比GG:P=0.003;AA比GA/GG:P=0.009)。在隐性模型下的漏斗图,成对称性,进一步适应Egger’s检验,其中t=1.68,P=0.145,显示无发表偏倚。见图3。

图3　隐性模型下判断发表偏倚的漏斗图

3　讨论

CCND1是细胞周期调节蛋白,能够控制细胞周期从G1期到S期的转变,与多种肿瘤的发生发展密切相关[12]。CCND1基因具有许多多态性位点,其中主要的是位于第4外显子的G870A多态性位点,其发生的变异可以导致CCND1剪切方式发生改变,最终产生半衰期更长的CCND1蛋白[13]。本研究通过meta分析发现CCND1基因G870A多态性,在共显性模型和隐性模型下与食管癌的易感性有关,其可能的解释为G870A多态性位点的改变,影响了CCND1基因和蛋白的表达水平,从而导致了对食管癌发病风险的改变[14]。

我们进一步根据人群种族的来源进行了亚洲人和高加索人群的分层分析,结果显示CCND1基因G870A多态位点仅在亚洲人群具有易感性,而高加索人群并未发现此结果。不同种族人群获得不同研究结果,可能的原因一是地域性差异与基因多态有密切关系,二是研究中心数量过少(高加索人群只有3个研究),研究样本量偏少可能对结果有偏差。因此,期待在对高加索人群多中心、大样本的研究基础上进一步发现该位点基因多态与食管癌易感性关系。

本研究采用文献检索途径,制定了严格的纳入标准,充分考虑了可能对结果造成影响的因素,所有研究均符合HWE平衡。同时,漏斗图也发现纳入的8项研究不存在发表偏倚,表明来源的可靠性。但异质性存在于整个研究当中,说明可能受到其他一些因素的影响,因为食管癌是环境和遗传多个因素共同作用的结果,其作用机制复杂,有必要进一步结合环境因素进行分析[15]。

本研究也存在一些局限性。首先,食管癌的发生是多因素、多步骤的病理变化过程,是内在遗传因素和外在环境因素共同作用的结果,由于基因-基因、基因-环境的交互作用可能影响肿瘤发生的危险性,以及未纳入研究的原始数据限制了可能潜在交互作用的评估;其次,我们的研究未进行年龄、性别以及病理分级和分期的调整,对结果可能会造成偏倚;再次,对已发表的研究数据未能进行全面的统计分析,肿瘤的大小、部位都未纳入分析。尽管如此,我们的meta分析仍具有明显优势,对不同种族、不同研究中心的数据统计分析,所选病例和对照质量满意,对我们更深入了解CCND1基因G870A多态性与食管癌易感性的关系有更好的参考价值。

综合上述,我们发现CCND1基因G870A多态与食管癌易感性在不同种族的研究中结果不同,在亚洲人群中罹患食管癌的风险更为明显。我们的结论还需要今后多中心、大样本的研究来进一步验证。

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Meta analysis of the association between CCND1 G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility

ZHANGBao-guo.

DepartmentofOncology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

ObjectiveTo explore the association between CCND1 gene G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility by meta analysis.MethodsPubMed and EMBASE databases were used to search the case-control studies of the association between G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility. In addition,ORwas obtained from meta-analysis. Heterogeneity, stratified analysis, and publication bias test were also performed.ResultsTotally, eight case-control studies with 1252 esophageal cancer cases and 1764 controls were included in this study. A significant association was found in the codominant and recessive genetic model between G870A polymorphism and esophageal cancer risk using fixed model or random model. Furthermore, in the subgroup of races, G870A polymorphism was significantly associated with esophageal cancer in Asians.ConclusionsCCND1 G870A polymorphism may be one of the risk factors of esophageal cancer.

CCND1; esophageal cancer; meta-analysis

210006江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院肿瘤科

R 735.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.015

2015-11-17)