小剂量生长激素短期补充治疗对老年男性骨转换标志物及骨密度的影响

燕小莉　朱翔　汪兰兰　康冬梅



小剂量生长激素短期补充治疗对老年男性骨转换标志物及骨密度的影响

燕小莉朱翔汪兰兰康冬梅

目的探讨小剂量生长激素(GH)短期补充治疗对老年男性骨转换标志物及骨密度的影响。方法从体检及住院患者中选择37例60～79岁的血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平低下的老年男性,随机分为治疗组19例和对照组18例。治疗组接受连续6月的小剂量重组GH补充治疗,对照组无特殊处理。所有患者治疗前后均检查IGF-1、骨钙素(OC)、骨碱性磷酸酶(BALP)、尿吡啶啉/肌酐(U-Pyr/Cr)、尿脱氧吡啶啉/肌酐(U-DPyr/Cr)水平及腰椎1～4 (L1～L4)、股骨颈骨密度(BMD)。结果6月后,治疗组IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr均较对照组有显著升高(P<0.01或P<0.05),2组L1～L4、股骨颈BMD差异无统计学意义(P均>0.05)。结论短期小剂量GH补充可促进老年男性骨转换,但不增加BMD。

生长激素; 胰岛素样生长因子-1; 老年男性; 骨转换标志物; 骨密度

人生长激素(GH)是由腺垂体分泌的、由191个氨基酸残基组成的直链多肽,可直接或通过诱导靶细胞产生胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，促进骨组织的生长发育。然而人的GH分泌量[1]和IGF-l生成量[2]是与年龄相关的。青年期(20～29岁)GH分泌量达高峰,以后年龄每增长10岁,GH的分泌量减少14%,半衰期下降6%[1],>60岁时分泌量仅为峰值的一半[2]。GH水平低下可使机体骨量减少、骨密度(BMD)减低,进而导致骨质疏松症并增加骨折风险[3-4],严重威胁老年患者的健康和生活质量,给社会带来沉重的负担。为了解GH补充对老年男性骨质的影响,我们对GH低少的老年男性应用短期、小剂量重组GH,并进行初步的观察与研究。

1　材料和方法

1.1研究对象筛选出2012年7月至2014年12月体检及住院发现血清IGF-1水平低下(血清IGF-1水平至少比20～39岁健康年轻人群的平均值低2个标准差,即<149.54 ng/ml[5])的老年男性37例,年龄60～79岁。排除标准:糖尿病及其他内分泌代谢性疾病、慢性疾病(肝硬化、肝功能异常、肾病综合征、肾功能异常、慢性心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、慢性感染性疾病等)、恶性肿瘤、系统性疾病(如类风湿性关节炎)、服用影响GH-IGF-1轴活性、性激素、骨代谢的药物、急性疾病、对GH过敏者。本研究经医院伦理委员会批准,并取得受试者的知情同意。

1.2方法

1.2.1治疗方法:受试者随机分为治疗组19例和对照组18例。治疗组每例按0.02 U/kg,隔天1次,予以小剂量重组GH皮下补充治疗,连续用药6月;对照组无特殊处理。

1.2.2观测指标:所有受试者分别于用药前、用药6月后收集如下指标:(1)一般情况调查:询问受试者的年龄,测量身高、体质量,计算体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2);(2)实验室检查:抽取空腹静脉血,血清IGF-1采用全自动化学发光免疫分析仪测定,血清骨钙素(OC)、骨碱性磷酸酶(BALP)采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定。留取清晨空腹尿,采用ELISA法测定吡啶啉(Pyr)及脱氧吡啶啉(DPyr),Pyr、DPyr用肌酐(Cr)进行校正,Cr用苦味酸法测定。BMD采用双能X线骨密度仪(DXA)测定,测定部位为腰椎1～4(L1～L4)、股骨颈。

2　结果

2.1病例随访情况治疗组中的1例及对照组中的2例因失去联系而失访,其余都完成了6月的随访观察。

2.2治疗前后2组临床资料比较治疗前,2组间年龄、BMI、IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr水平及腰椎L1～L4、股骨颈BMD差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。治疗组经过6月的小剂量GH补充治疗后,IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr较基线均有显著升高(P<0.01或P<0.05),L1～L4、股骨颈BMD则较基线无明显变化(P均>0.05)。对照组6月后与其基线比较,骨转换标志物水平及BMD差异均无统计学意义(P均>0.05)见表1。6月后,治疗组IGF-1、OC、BALP、U-Pyr/Cr、U-DPyr/Cr均较对照组显著升高(P<0.01或P<0.05),2组L1～L4、股骨颈BMD差异无统计学意义(P均>0.05)。

表1　治疗前后2组临床资料比较±s)

注:与基线比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01

3　讨论

成骨细胞和破骨细胞是骨代谢过程中的重要核心细胞,其分化、成熟与凋亡影响着骨代谢的动态平衡,两者通过信息交流相互影响,最终使骨形成活动与骨吸收活动形成一种特殊的耦联机制,维持正常骨组织结构的形成、生长与发育。一旦这种耦联机制发生严重失衡,必将引发骨量平衡失调性疾病,如骨质疏松症,就是由于骨吸收大于骨形成,最终使骨丢失所致。骨转换标志物是骨组织本身的代谢产物,通过对其测定,可间接反映骨骼的动态状况,较BMD检测更早评估药物疗效,同时还有助于骨转换类型的判断、干预措施的选择等[6]。 OC、BALP、Pyr和DPyr是目前临床上常用的4种骨转换标志物。OC是成骨细胞产生的一种骨特异蛋白,其作用是将钙结合到骨上。BALP是成骨细胞产生的一种胞外酶,通过水解磷酸酯,为羟磷灰石的沉积提供必需的磷酸,同时水解焦磷酸盐,解除其对骨盐形成的抑制作用,有利于成骨过程。Pyr和DPyr是胶原纤维的连接物,当骨吸收时,胶原纤维降解,Pyr和DPyr被释放入血,由于两者在血中不被降解、不被肝脏代谢、不受饮食影响,因此大部分随尿液排泄,是反映骨吸收特异的敏感指标,但由于其易受Cr水平的影响,因此Pyr和DPyr的含量通常以尿Cr来校正。我们的研究显示,GH替代治疗可使上述4种骨转换标志物水平显著升高,说明患者体内骨形成和骨吸收过程均在活跃进行。这与Sneppen等[7]、Kuzma等[8]的研究结果一致。药物在促进(或抑制)骨形成的同时也必然促进 (或抑制)骨吸收[9]。

本研究还显示,短期GH替代治疗不增加BMD。Clanget等[10]和KuŽma等[11]在对成人GH缺乏症患者进行GH长期替代治疗时发现,短期(<6月)GH治疗BMD不但没有增加,甚至有所下降,6～12月后BMD可回归正常或较治疗开始时有所升高。之后,随着治疗的继续,患者的BMD(包括L2～L4及股骨颈)呈线性上升,骨强度和骨重塑也随之提高,5～7年后BMD达到稳定水平[10-12]。结合本研究的结果和前人的研究,我们猜测骨的重塑是一个长期过程,“6月”可能为GH替代治疗的“转相点”,即治疗6月内并无BMD的增加,而是通过激活骨形成和骨吸收以增加骨重建空间,6月之后BMD开始增高,可能是骨形成逐步取代骨吸收,最终占据主导地位。

本研究提示，短期小剂量GH补充可促进骨转换,且无明显不良反应,为我们下一步的长期替代治疗奠定了基础。但GH补充的潜在危害不可忽视,因为GH和IGF-1有促细胞分裂作用,长期替代治疗可能会诱发肿瘤[13]。因此,GH替代治疗应谨慎,严格选取病例,并注意剂量适当。

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Effect of small-dose growth hormone supplement on bone turnover markers and bone mineral density in elderly men

YANXiao-li,ZHUXiang,WANGLan-lan,KANGDong-mei.

DepartmentofSenileEndocrinology,theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

ObjectiveTo investigate the effect of small-dose growth hormone (GH) supplement on bone turnover markers and bone mineral density (BMD) in elderly men.MethodsThirty-seven elderly men, aged 60 to 79, with a low level of insulin-like growth factor-1 (IGF-1), were randomly divided into the treatment group (n=19) and the control group (n=18). The treatment group received a small-dose recombinant human growth hormone for six months, and no specific treatment was used in the control group. The levels of IGF-1, osteocalcin (OC), bone alkaline phosphatase (BALP), urinary pyridinoline/creatinine (U-Pyr/Cr), urinary deoxypyridinoline/creatinine (U-DPyr/Cr) and BMD of lumbar spine 1-4 (L1-L4)and femoral neck were detected before and after treatment.ResultsAfter six months, the levels of IGF-1, OC, BALP, U-Pyr/Cr and U-DPyr/Cr in the treatment group were significantly higher than those in the control group (P<0.01 or < 0.05), and BMD of L1-L4 and femoral neck showed no significant difference between the two groups (allP>0.05).ConclusionsThe short-term small-dose GH supplement can promote bone turnover, but can not increase BMD in elderly men.

growth hormone; insulin-like growth factor-1; elderly men; bone turnover markers; bone mineral density

安徽省科技计划项目(12010402134)

230001安徽省合肥市，安徽医科大学附属省立医院老年内分泌科

康冬梅，Email：kangdongmei2006@sina.com

R 589

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.006

2015-11-19)