英夫利西单抗治疗重度银屑病17例临床观察

朱晨雨 孙秋宁 舒畅 李芸 樊雪 张心瑜 陈典

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

英夫利西单抗治疗重度银屑病17例临床观察

朱晨雨 孙秋宁 舒畅 李芸 樊雪 张心瑜 陈典

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

研究发现，肿瘤坏死因子α（TNF-α）在银屑病的发病中起重要作用［1］。近年来，生物制剂在中、重度银屑病尤其既往治疗中疗效不佳的银屑病患者中应用日益广泛。英夫利西单抗（IFX）是一种人鼠嵌合性抗TNF-α单克隆抗体，美国FDA在2006年批准该药用于治疗银屑病。现将我科自2013年12月以来应用IFX治疗的17例银屑病患者情况报道如下。

一、对象和方法

所有患者为2013年12月至今就诊于北京协和医院的重度银屑病患者，其中男13例，女4例，年龄21～53（43.25±9.23）岁，病程 1～30（11.71± 7.32）年。5例为关节病性银屑病，3例为红皮病性银屑病，2例为脓疱性银屑病，7例为重度寻常性银屑病。所有患者接受IFX治疗前均曾接受其他口服、外用药物或照光治疗，其中1例患者曾用甲氨蝶呤（MTX）单药治疗半年后好转，但停药1个月后复发，后应用环孢素出现牙龈增生，血压、血糖升高等；3例患者曾接受不同时间依那西普治疗，1例曾治疗3个月后好转，但停药1年后复发，另2例治疗效果均不明显；1例患者曾接受阿达木单抗治疗3个月后皮疹完全消退，但停药2年后复发。1例患者有明确家族史。排除标准：妊娠、哺乳期或近期有怀孕计划的女性患者；有结核及乙型肝炎患者及病毒携带者（HBsAg、HBeAg和HBcAb任意一项阳性或肝功能异常或HBV-DNA＞103拷贝/mU）和丙型肝炎患者。所有患者签署知情同意书。

17例患者接受IFX单药治疗，每次5 mg/kg，在第0、2和6周时静脉注射，之后每8周治疗1次，每次用药前均予盐酸苯海拉明肌内注射抗过敏治疗。在治疗开始后第6周和14周对患者疗效进行评估，对全部患者进行治疗前后银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分。PASI改善率（%）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。

二、结果

1例患者因第1次输液过程中出现皮疹停药，1例脓疱性银屑病患者2次治疗后因皮疹仍较前增多拒绝继续用药，其余15例患者仍规律随访治疗中，3例完成3次随访，其余均完成4～7次随访。

6周时，14例达PASI50，9例患者可达PASI75，1例患者达PASI90。11例患者至少接受14周治疗，第14周时评估除1例患者达PASI50外，其余患者均可达PASI75，其中4例患者可达PASI90。对于其中5例关节病性银屑病患者，关节肿痛均有明显好转，关节疼痛评分（10 cm视觉模拟评分法）在第 2、6、14 周时改善率分别达 2/5、4/5、4/5。2 例患者有明显甲改变，表现为空甲、甲畸形及脱落，治疗后患者指甲及趾甲较前略有好转。寻常性银屑病患者与红皮病性银屑病患者之间疗效无明显差异。

安全性评估方面，在我们临床随访过程中，1例患者在第3次用药前检查时发现肝酶较前轻度升高，加用保肝药物后监测肝酶降至正常。所有患者仍在进一步随访治疗中。

三、讨论

大量研究表明，TNF-α在角质形成细胞过度增生、内皮细胞调节和记忆性T细胞的募集及效应功能中起重要作用［2］。近年来的研究发现，抗TNF-α制剂在银屑病治疗中显示出理想效果。

Langley等［3］研究推断，与依那西普和阿达木单抗相比，IFX更能有效诱导银屑病缓解。IFX是一种抗TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgG的Fab段与人类IgG的Fc段部分嵌合组成，能与可溶性及细胞膜表面的TNF-α结合，阻断TNF-α与细胞表面的TNF受体P55和P57蛋白结合，使TNF-α丧失生物活性。IFX单抗对于中-重度斑块状银屑病及关节病性银屑病具有很好疗效［4-6］，推荐剂量为3～5 mg/（kg·次）静脉滴注，给药时间为0、2、6周，以后每8周1次。Menter等［7］报道一项IFX及是否连续应用治疗中重度银屑病的结果，发现连续用药效果好，且疗效在一定程度上与剂量相关。因此，我们随访的患者均使用5 mg/（kg·次）。

我们观察17例患者，其中12例已完成IFX治疗后第6周和第14周的评估，患者皮损均得到明显改善（图1、2），PASI改善情况与既往研究基本相符［8］，合并关节炎的患者关节症状也明显好转。此外，甲银屑病也是银屑病常见表现之一，既往研究发现，IFX对于甲银屑病亦有一定效果［9］。我们的患者中，有2例出现严重甲损害，经6～7次IFX治疗后，指甲及趾甲病变好转不明显，甲好转情况落后于皮疹好转情况。

引起的最主要不良反应为呼吸道感染和输液反应，另外常见的还有恶心、腹痛、消化不良、乏力、皮疹等，大多数不良反应都是轻至中度。其中，由于IFX具有抑制分枝杆菌刺激激活CD4+T淋巴细胞及减少分枝杆菌刺激后快速释放干扰素γ的CD4+记忆性T淋巴细胞数量的双重作用，因此结核为最常见的感染类型［10］。我们随访的患者中，在用药前均进行血常规、肝肾功能等常规检查及血细胞沉降率、X线胸片、结核感染特异性T细胞检测（TB-SOPT）等检查，结果正常方可用药，所有患者随访过程中未见结核感染或其他感染出现。在治疗过程中，有1例患者第1次输液时即出现过敏反应，表现为躯干、四肢多发红斑伴痒，予停药、补液及加强抗过敏治疗后好转，之后未再用药。1例患者在第3次用药前检查时发现肝酶较前轻度升高，加用保肝药物后监测肝酶降至正常，2个月后停用保肝药物并随访至今，患者肝酶均正常。余未见不良反应，提示IFX在临床中长期应用较为安全。

综上，IFX治疗中重度银屑病及银屑病关节炎具有起效迅速、疗效显著、安全性好等特点，可显著改善患者生活质量。但我们仅观察17例，其疗效与安全性有待于进一步扩大样本量观察及随访。此外，对于临床症状已获明显改善的患者，Menter等［6］发现，维持期规则用药较按需用药更有效。目前上述15例患者仍在规律用药及随访中。

图1 寻常性银屑病经英夫利西单抗治疗前后比较 1A：治疗前；1B：治疗第2周；1C：治疗第6周 图2 红皮病性银屑病经英夫利西单抗治疗前后比较 2A：治疗前；2B：治疗第2周；2C：治疗第6周

［1］Gottlieb AB,Chamian F,Masud S,et al.TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques［J］.J Immunol,2005,175（4）:2721-2729.DOI:10.4049/jimmunol.175.4.2721.

［2］Kimber I,Cumberbatch M,Dearman RJ,et al.Cytokines and chemokines in the initiation and regulation ofepidermal Langerhans cell mobilization ［J］.Br J Dermatol,2000,142（3）:401-412.DOI:10.1046/j.1365-2133.2000.03349.x.

［3］Langley RG,Strober BE,Gu Y,et al.Benefit-risk assessment of tumour necrosis factor antagonists in the treatment of psoriasis［J］.Br J Dermatol,2010,162（6）:1349-1358.DOI:10.1111/j.1365-2133.2010.09707.x.

［4］Ahmad K,Rogers S.Three years′experience with infliximab in recalcitrant psoriasis［J］.Clin Exp Dermatol,2006,31（5）:630-633.DOI:10.1111/j.1365-2230.2006.02170.x.

［5］Warren RB,Brown BC,Lavery D,et al.Biologic therapies for psoriasis:practical experience in a U.K.tertiary referral centre［J］.Br J Dermatol,2009,160 （1）:162-169.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08865.x.

［6］余晓玲,晋红中.英夫利西单抗治疗关节病性银屑病进展［J］.中华皮肤科杂志,2014,47（3）:223-225.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.023.Yu XL,Jin HZ.Infliximab for the treatmentofpsoriatic arthropathica:an update［J］.Chin J Dermatol,2014,47（3）:223-225.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.03.023.

［7］Menter A,Feldman SR,Weinstein GD,et al.A randomized comparison of continuous vs.intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis［J］.J Am Acad Dermatol,2007,56（1）:31.DOI:10.1016/j.jaad.2006.07.017.

［8］张堂德,李琳琳,罗妙璇.英夫利西单抗治疗寻常性银屑病七例［J］.中华皮肤科杂志,2015,48（6）:438-439.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.024.Zhang DT,Li LL,Luo MX.Infliximab for the treatment of seven patients with psoriasis vulgaris［J］.Chin J Dermatol,2015,48（6）:438-439.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.06.024.

［9］Fabroni C,Gori A,Troiano M,et al.Infliximab efficacy in nail psoriasis.A retrospective study in 48 patients ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25（5）:549-553.DOI:10.1111/j.1468-3083.2010.03826.x.

［10］Gómez-Reino JJ,Carmona L,Angel Descalzo M,et al.Risk of tuberculosisin patientstreated with tumornecrosisfactor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection ［J］.Arthritis Rheum,2007,57 （5）:756-761.DOI:10.1002/art.22768.

孙秋宁，Email：osrain@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.021

2015-07-29）

（本文编辑：尚淑贤）