聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗不同基因型慢性丙型肝炎疗效分析

陈庆峰



·临床医学·

聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗不同基因型慢性丙型肝炎疗效分析

陈庆峰

目的：探讨聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗不同基因型慢性丙型肝炎(丙肝)的疗效。方法：80例丙肝患者，采用特异性探针杂交法进行丙肝病毒(HCV)基因型分型，根据病毒基因型分型结果分成HCV 1b型组和非1b型组，2组均给予聚乙二醇干扰素(1.5 μg/kg皮下注射)和口服利巴韦林，治疗前后及随访中检测高灵敏HCV RNA作为疗效评价的指标。获得各组持续病毒学应答率，并比较2组持续病毒学应答率。结果：HCV 1b型组与非1b型组获得持续病毒学应答率分别为58.1%和86.5%，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论：聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗HCV1b基因型疗效不佳，丙肝的疗效与基因型密切相关。

肝炎，病毒性；基因型；聚乙二醇干扰素；利巴韦林

慢性丙型肝炎(丙肝)已成为全球性的公共卫生问题。 WHO报告全世界超过1.85亿人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，每年35万例的患者因HCV相关肝硬化和肝癌死亡[1]。治疗后获得持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)的丙肝患者一般会延缓肝纤维化进程，其死于肝衰竭和肝细胞癌的发生率显著低于治疗无应答患

者。因此对丙肝患者来说，清除病毒是最主要的治疗目标。采用聚乙二醇干扰素(PegIFN)联合利巴韦林(RBV)抗HCV是我国治疗丙肝的标准治疗方案[2-3]，但不同HCV基因型感染的患者获得SVR的情况存在差异，感染2型或3型HCV的患者约有 70%～80%能获得SVR，而感染1型或4型HCV的 患者仅有40%～50%能获得SVR[4-5]，基因分型指导的治疗策略已逐渐丙肝治疗的指导方案[6]。本文选择我科收治的80例丙肝初治患者进行回顾性分析，以探讨PegIFN联合RBV抗病毒治疗的效果以及不同基因型疗效之间的差异。现作报道。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年8月至2014年8月慢性丙肝患者80例；男36例，女44例；年龄27～77岁；其中56利有输注血制品史，10例有非正规医疗机构拔牙、纹眉及小手术史，其余病例病史不明。所有患者诊断均符合文献丙肝诊断标准[7]，入选标准：年龄≥18岁；血清HCV抗体至少2次检测结果为阳性，HCV RNA≥5.0×102IU/mL。排除标准：妊娠及哺乳期妇女；6个月内接受过抗病毒或免疫抑制剂治疗者；合并甲、乙、丁、戊型肝炎及人类免疫缺陷病毒感染者；自身免疫性肝病、代谢性肝病、酒精性肝病者；恶性肿瘤、失代偿期肝病及器官移植术后者；甲状腺疾病、糖尿病及精神疾病者。依据基因型不同分为1b型组和非1b型组：1b型组43例；非1b型组37例，其中基因2a型18例，2b型14例,1a型5例。

1.2病毒基因分型及HCV RNA监测方法根据GenBank中已发表的HCV基因序列，采用DNADIST软件和Tree view软件确定HCV的基因型特点。选择HCV 57非编码区(nt299～nt1)，采用primer premjer5.0软件设计引物和特异性探针。提取血浆标本的HCV RNA后，经过反转录聚合酶链反应(RT-PCR)与巢式PCR基因扩增，将扩增产物进行斑点杂交，根据酶联显色反应结果判断HCV基因型；HCV RNA测定采用荧光定量PCR法。以上检测仪器和试剂均由艾迪康医学检验中心提供。

1.3治疗方法1b型组皮下注射PegIFN 1.5 μg/kg，每周1次，联合口服RBV 15 mg·kg-1·d-1；非1b型组皮下注射PegIFN 1.5 μg/kg，每周1次，联合口服RBV 800 mg/d；在治疗过程中根据患者反应及查血常规结果调整PegIFN及RBV剂量，并对症处理白细胞异常。

1.4指标观察HCV RNA：在基线和第4周、12周、24周、36周、48周(治疗结束)、60周、72周监测高灵敏HCV RNA；血常规：治疗过程中开始第1个月每周查1次，之后每月查1次；肝功能：每8～12周复查1次；其他指标：每12周查1次甲状腺功能及自身抗体，随访时评估精神状态。

1.5疗效判定疗效判定标准参照文献[7]：快速病毒学应答(RVR)，治疗4周HCV RNA载量低于检测下限；早期病毒学应答(EVR)，治疗12周HCV RNA载量低于检测下限；治疗结束时病毒学应答(ETVR)，治疗结束时HCV RNA载量低于检测下限；SVR，达到ETVR，停药随访24周仍维持HCV RNA载量低于检测下限；无应答：治疗24周，HCV RNA仍可被检出。

1.6统计学方法采用t检验和χ2检验。

2　结果

2.1临床资料基线情况80例丙肝患者都完成了研究，HCV RNA平均水平7.59×105IU/mL，53.8%(43/80)的患者感染的是 HCV基因1b型。2组患者性别、年龄、体质量、HCV RNA水平和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平等监测指标差异均无统计学意义(P>0.05)，2组患者在开始抗病毒治疗前以上因素均衡可比，结果归因于HCV基因型的不同(P>0.05)(见表1)。

表1　2组患者一般资料比较

*示χ2值

2.2不同病毒基因型患者在不同治疗时间病毒学应答情况比较1b型组患者中获得RVR、cEVR、ETVR和SVR的应答率分别为46.5%、51.2%、60.5%和58.1%，非 1b型组患者获得RVR、cEVR、ETVR和SVR的比例分别为67.6%、81.1%、89.2%和86.5%。非1b型组cEVR、ETVR和SVR率均明显高于1b型组(P<0.01)(见表2)。

表22组患者不同治疗时间的病毒学应答率比较[n；百分率(%)]

2.3治疗中早期病毒学应答情况对SVR的预测作用治疗4周获得RVR的45例患者全部获得SVR，但未获得RVR的35例患者也有12例获得SVR；治疗12周获得cEVR的52患者48例获得SVR；获得RVR对SVR的阳性预测率达到100.0%，获得cEVR对SVR的阳性预测率达到92.3%。

2.4不良反应80例患者在治疗过程中，52例患者发生不良反应，其中 21例降低了RBV用量，10例降低了PegIFN用量，无严重不良事件发生；常见的不良事件有血红蛋白降低，白细胞计数降低、发热、血小板计数减少、嗜中性粒细胞计数降低、乏力、头痛、甲状腺功能检查异常、肝功能异常及精神状态异常。

3　讨论

PegIFN治疗开创了丙肝的抗病毒治疗时代，合理的抗病毒治疗对丙肝的转归起到了极其重要的作用，抗病毒治疗主要是为了清除或抑制体内的HCV，使得患者的肝脏损害得到一定的减轻，也可以阻止病情进展到肝硬化甚至肝癌，目前亚太医学界公认治疗丙肝的标准治疗方案为PegIFN联合RBV。

PegIFN联合RBV治疗丙肝的疗效受很多基线指标的影响，其中患者基因型与基线HCV载量是目前最重要的两个预测指标，其他指标还包括性别、年龄、体质量、有无胰岛素抵抗与纤维化程度、是否酗酒以及是否使用静脉毒品等[7]。本研究中2组患者性别、年龄、体质量及HCV载量差异均无统计学意义，从而使得本研究的结果归于基因型的不同。研究表明，1b型组SVR率达58.1%，其他型SVR率达86.5%，均高于国外报道的SVR发生率[8-9]。本研究获得的高SVR发生率可能与纳入的患者为中国人群有关，据报道丙肝IL-28B CC型患者比率较高，而CC型感染者获得SVR比例高于CT型和TT型[10]；另外也可能与本研究中2组患者发生cEVR应答率分别为51.2%和81.1%较高有关，而治疗12周时是否获得 cEVR是预测SVR的最重要指标[11]。本研究表明，丙型肝炎病毒1b型病毒感染者治疗效果低于非1b型感染者,2组SVR率差异有统计学意义(P<0.01)。感染基因1b型HCV为难治型丙型肝炎患者，针对此型患者，美国和欧洲的治疗指南推荐使用直接抗病毒药物联合Peg-IFNα/RBV治疗[12]。目前直接抗病毒药物在中国尚未上市，亚太地区推荐的标准治疗方案仍是Peg-IFNα/RBV[2-3],若在治疗前检测患者IL-28B基因型，对制定个体化的治疗方案以及预测患者的预后可能有重要的意义。

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(本文编辑刘梦楠)

Efficacy of the pegylated interferon combined with ribavirin in the treatment of different virus genotype chronic hepatitis C

CHEN Qing-feng

(DepartmentofInfection,TheMunicipalHospitalofSuzhou,SuzhouAnhui234000,China)

Objective:To observe the clinical effects of pegylated interferon(PegIFN) combined with ribaririn in the treatment of chronic hepatitis C.Methods:Eighty hepatitis C patients were divided into the hepatitis C virus(HCV)lb group and non-HCV 1b group according to the genotype of HCV.The two groups were treated with PegIFN(1.5 μg/kg) by subcutaneous injection combined with ribavirin by oral.The HCV ribonucleic acid(RNA) in two groups were detected before and after treatment.The rates of sustained virological response in two groups were compared.Results:The rates of sustained virological response in HCV lb group and non-HCV 1b group were 58.1% and 86.5%,the difference of which was statistically significant(P<0.01).Conclusions:The effect of Peg-interferon combined with ribavirin in treating HCV 1b is unsatisfactory,and the treatment effect of HCV is closely related to the genotype of HCV.

hepatitis，virus;genotype;pegylated-interferon;ribaririn

2016-02-29

单位] 安徽省宿州市立医院 感染科，234000

[作者简介] 陈庆峰(1976-),男,主治医师.

1000-2200(2016)09-1167-03

R 512.63

ADOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.09.016