桥本甲状腺炎合并原发性甲状腺淋巴瘤4例的临床病理分析

封　扬，胡怀远，夏　燕，吴玲玲



·临床医学·

桥本甲状腺炎合并原发性甲状腺淋巴瘤4例的临床病理分析

封扬1，胡怀远2，夏燕1，吴玲玲1

目的：观察桥本甲状腺炎(HT)合并原发性甲状腺淋巴瘤(PTL)的临床病理特征及免疫表型，探讨PTL的诊断、鉴别诊断、治疗及预后。方法：按WHO(2008)淋巴瘤分类标准，收集4例HT合并PTL，分析其临床病理特征、免疫组化分型并随访。结果：4例中女3例，男1例，年龄56～62岁。单侧甲状腺无痛性肿块常为首发症状。镜下表现为中等或较大的肿瘤性淋巴细胞弥漫浸润，可见残存的甲状腺腺体，腺体萎缩，并可见淋巴上皮病变。结论：甲状腺原发性淋巴瘤少见，与HT的发生密切相关，免疫组化标记有助于确诊，治疗以手术治疗辅助联合化疗、放疗等方案为宜。

甲状腺炎；淋巴瘤；诊断，鉴别；病理，临床

原发性甲状腺淋巴瘤(primary thyroid lymphoma，PTL)是一种少见的结外淋巴瘤，是起源于甲状腺内淋巴细胞的恶性肿瘤，占所有甲状腺肿瘤的0.6%～5%和所有结外淋巴瘤的2%[1]。主要为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，约占PTL的66%[2]，其次为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤)，少见的类型还有滤泡性淋巴瘤、浆细胞性淋巴瘤等。桥本甲状腺炎(hashimoto′s thyroiditis，HT)是一种自身免疫性疾病，与PTL的发生密切相关，HT常诱发MALT淋巴瘤，并可进一步转化为DLBCL[3]。由于临床表现缺乏特异性，易漏诊误诊。本文就4例HT合并PTL的临床病理特征及免疫表型作一分析。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2013-2015年安徽省宿州市立医院病理科、皖北煤电集团总医院病理科诊断的PTL 4例，其中DLBCL 3例，MALT淋巴瘤1例。例1：女，56岁，右颈部肿块2个月，伴声音嘶哑10 d入院，颈部有异物感、呼吸困难。体格检查：甲状腺右叶触及直径约4 cm肿块，质硬，光滑，边界欠清，无压痛，形态欠规则，可随吞咽上下移动。超声提示右侧甲状腺实质性占位。例2：女，62岁，颈前肿块3周入院，伴颈前压迫感、呼吸困难，声音嘶哑。体格检查：甲状腺左叶触及4 cm×3 cm结节，质地中等，边界不清，表面不光滑，可随吞咽上下移动。超声提示左侧甲状腺较大囊实性肿块，双侧颈部淋巴结稍大。CT可见团块状软组织肿块影(见图1)。例3：女，59岁，左侧颈前肿块2 d入院，有轻度声音嘶哑，无其他明显不适症状。体格检查：甲状腺左叶触及直径约3 cm肿块，质地偏硬，无压痛，表面尚光滑，可随吞咽上下移动。超声提示甲状腺左叶下极实质块伴微小钙化。例4(会诊)：男，62岁，颈部不适2个月，伴呼吸不畅及声音嘶哑1周入院，体格检查：甲状腺扪及直径约4 cm肿块，质地中等，无压痛，可随吞咽上下移动。超声提示甲状腺右叶实质性占位。

1.2方法标本经4%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋，HE染色，光镜观察后选取主要病变蜡块行免疫组织化学(免疫组化)EnVision法标记。抗体CD20、CD79α、Mum-1、Bcl-6、CD10、CD3、CD5、CKPan、Ki-67等试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司，所有标记均设阳性和阴性对照，按试剂说明书操作。

1.3结果判定肿瘤细胞需弥漫表达且定位准确方可视为阳性，CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6着色于细胞膜，CD79α、CKPan着色于细胞质，Mum-1着色于细胞核。Ki-67以肿瘤细胞核出现深棕黄色颗粒为阳性，高倍镜(×400)下选取10个有代表性的视野进行计算，增殖指数(PI)=(阳性细胞数/瘤细胞总数)×100%。

2　结果

2.1预后4例经治疗后均获随访(见表1)，目前存活时间1～24个月，无一例死亡，均未发现肿瘤远处转移证据。

表1　PTL4例临床治疗及随访资料

2.2巨检送检标本均为单侧甲状腺，肿物切面灰白色，直径3～5 cm，质地均一细腻，呈鱼肉状，边界较清楚(见图2)。

2.3镜检DLBCL：甲状腺正常组织大部分被肿瘤组织取代，肿瘤性淋巴细胞体积中等大小，细胞质丰富，淡染呈空泡状，细胞核大，圆形，形似免疫母细胞、生发中心母细胞，部分可见核仁，可见淋巴上皮病变，周围被挤压的甲状腺组织中可见HT表现。MALT：甲状腺组织内可见很多伴有生发中心的滤泡及散在的浆细胞，形成典型的HT病变成分，局灶区域可见致密的、融合性淋巴细胞浸润，生发中心消失，肿瘤细胞弥漫分布，并可见少量大细胞夹杂其中，肿瘤细胞呈中心细胞样，核染色质细腻，核仁不明显，部分腺上皮被肿瘤细胞灶入侵并破坏，形成具有特征意义的淋巴上皮病变，淋巴组织中见残留的、萎缩的甲状腺滤泡，内含胶质(见图3～7)。

2.4免疫表型免疫组化分型根据HANS等[4]提出的分型标准，将DLBCL分为生发中心B细胞(GCB)型和非生发中心B细胞(非GCB)型。4例PTL肿瘤细胞均表达B细胞抗原CD20(见图8)、CD79α(见图9)及 Mum-1，反应性淋巴细胞散在表达CD3和CD5等T细胞抗原，Ki-67阳性指数40%～90%(见图10)。免疫组化表型结果显示3例DLBCL均为非GCB型(见表2)。

3　讨论

研究[5]表明，HT与PTL的发生密切相关，HT患者罹患甲状腺淋巴瘤的危险系数比普通人高40～80倍，HT通过不断刺激淋巴细胞导致恶性克隆形成，因此HT可能是PTL的前期病变[6]。PTL与HT在形态学上有交叉，通过PCR技术对2种疾病中淋巴组织的Ig基因重排检测，提示出现单克隆性早于形态学表现[7]。PTL因缺乏特征性的临床症状与体征，易被误诊为HT或其他甲状腺疾病。

3.1临床特征PTL多发生于平均年龄为60岁的老年患者，男女比例约1∶3[8]。多以甲状腺出现迅速增大的无痛性肿块就诊，可伴有全身症状，如发热、盗汗、体质量减轻，也可有因肿块压迫气管、食管、喉返神经等组织而出现相应症状。由于伴有HT，患者可出现甲状腺功能低下。超声提示甲状腺弥漫性损害，腺体实质回声不均匀。CT提示甲状腺区低密度软组织占位，形态失常，密度不均。文献[9]报道，甲状腺PET-CT检查可提高诊断的阳性率。核素检查淋巴瘤区域用I扫描，一般呈“冷”的表现。但各种检查均无特异性，临床极易误诊。本组4例PTL术前2例拟诊甲状腺腺癌，所有患者均无淋巴瘤的典型症状。

3.2病理学特征本病的诊断主要依靠组织病理学检查，免疫组化标记有助于确诊、分型及判断预后。肉眼观察肿瘤常无包膜，质软或硬，分叶状或结节状，部分区域甲状腺结构消失，代之以实性或囊性区，切面灰白色或灰红鱼肉样，大的肿瘤可见灶性出血和坏死。常见扩展到邻近脂肪组织和骨骼肌。显微镜下多表现为大的淋巴瘤细胞弥漫性浸润破坏甲状腺结构，瘤细胞形态一致或多样，细胞异型性明显，可见淋巴上皮病变，肿瘤组织中见残留的甲状腺滤泡，滤泡小，内含胶质或形成不含胶质的腺泡状结构。免疫组化标记肿瘤细胞表达B细胞标志物(如CD20、CD79α等)、上皮性标记(CKpan、EMA等)阴性。本组4例PTL符合上述大部分特征。

3.3鉴别诊断目前临床对于甲状腺肿块患者多首先行超声下穿刺组织细胞学检查，或术中快速冷冻病理检查，以期在最小的创伤或最短的时间内明确诊断，但由于PTL与HT组织学表现类似，诊断敏感性较低，因此不作为确诊首选。有报道[10]称针吸细胞学标本结合流式细胞仪检查及免疫组化有助于PTL的诊断。同样，在快速冷冻病理检查中，因组织挤压变形、冷冻切片效果不佳等因素易对诊断造成影响。本组中有1例在快速病理诊断中误诊为低分化腺癌。另外一些单位无法常规开展免疫组化，对于HT和PTL也容易造成误诊，故鉴别诊断尤为重要。

PTL需要鉴别的疾病主要包括：(1)HT小叶结构保存，间质内淋巴细胞弥漫性浸润，常形成具有生发中心的淋巴滤泡。淋巴细胞的浸润以甲状腺滤泡间较多，小叶间较少。浸润的淋巴细胞为多种炎细胞，成分多样，以成熟的小淋巴细胞为主，并可见散在的浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞等。免疫组化LCA、CD20、CD79α、CD3、CD5、CD15等均有不同程度的细胞阳性，提示淋巴细胞在分布上无特殊性，呈多克隆性，同时Ki-67指数表达较低。(2)甲状腺未分化癌。由梭形细胞、多形巨细胞和上皮样细胞混合而成，但无论以哪一类型细胞为主，均能找到分化较好的甲状腺癌成分。而甲状腺小细胞未分化癌非常罕见，细胞形态为圆形或短梭形，核染色质比淋巴瘤的染色质粗糙，Gomori银染色呈包巢状，而淋巴瘤的网织纤维不呈巢状。免疫组化小细胞未分化癌CKpan、EMA、Syn、CgA等阳性，LCA、CD20、CD79α、Mum-1等阴性。(3)甲状腺髓样癌。癌细胞核呈圆形或卵圆形，胞质较少，排列成片状、巢状或梁状，有器官样结构，间质内有刚果红阳性的淀粉样物质，其中小细胞型髓样癌类似肺的小细胞癌。免疫组化CgA、Syn等阳性，淋巴瘤相关标记阴性。

3.4治疗化疗和放疗是甲状腺恶性淋巴瘤的主要治疗手段，外科手术主要是明确诊断和缓解症状。化学治疗最常采用CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案，患者对该方案的耐受性较好，可以取得满意的疗效[11]。放疗可作为早期PTL的治疗方法，对于Ⅰ～Ⅱ期的患者，局部放疗疗效显著[12]。本组4例患者均行手术治疗，手术方式为单侧甲状腺及峡部切除，术后化疗2例为CHOP方案，未行放疗治疗，随访无一例死亡，存活1～24个月。

3.5预后目前证实PTL合并HT预后较好，而肿瘤的生物学行为、治疗方案和纵隔受累影响预后。Ⅲ、Ⅳ期纵隔有转移者预后差，而年龄、性别、肿瘤大小和呼吸道受压情况对预后影响不明显。患者的病理分期、免疫状态及肿物的生物学行为对PTL预后有重要影响。PTL治疗后生存率50%～70%，临床各期5年生存率分别为Ⅰ期80%，Ⅱ期50%，Ⅲ、Ⅳ期低于36%[13]。有研究[14]显示，在我国采用联合化疗后5年总生存率和无复发生存率分别为82%和74%。

总之，对于HT老年患者尤其是女性，短期内甲状腺出现无痛性迅速增大的肿块，伴呼吸道压迫、声音嘶哑和吞咽困难等症状，超声提示低回声病变或回声不均，核素扫描提示为冷结节时应考虑恶性淋巴瘤可能。

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(本文编辑姚仁斌)

The clinical pathologic analysis of Hashimoto′s thyroiditis complicated with primary thyroid lymphoma in 4 cases

FENG Yang1,HU Huai-yuan2,XIA Yan1,WU Ling-ling1

(1.DepartmentofPathology,SuzhouMunicipalHospital,SuzhouAnhui234000;2.DepartmentofPathology,NorthernCoalGroupGeneralHospital,SuzhouAnhui234000,China)

Objective:To investigate the clinicopathologic features and immunophenotype of Hashimoto′s thyroiditis(HT) complicated with primary thyroid lymphoma(PTL),and explore the diagnosis,differential diagnosis,treatment and prognosis of PTL.Methods:Four cases with HT complicated with PTL were collected according to the WHO classification standard of lymphomas(2008).The clinicopathologic features and immunophenotype of 4 cases were analyzed,and the patients were followed up.Results:Among 4 PTL cases,male in 1 case and female in 3 cases were found,and the age of the patients was from 56 to 62 years old.The unilateral painless thyroid masses was the primary symptom.The medium or large neoplastic lymphocyte infiltration,remaining thyroid gland,glandular atrophy and lymphoepithelial lesion were found under light microscope.Conclusions:The PTL is rare,which is closely related to the occurrence of HT.The immunohistochemical label can help the accurate diagnosis.The surgery combined with chemotherapy and/or radiotherapy is the suitable treatment.

thyroiditis;lymphoma;diagnosis,identification;pathology,clinic

2015-07-26

单位] 1.安徽省宿州市立医院 病理科， 234000；2.皖北煤电集团总医院 病理科，安徽 宿州 234000

[作者简介] 封扬(1979-)，男，主治医师.

1000-2200(2016)09-1214-04

R 581.4

ADOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.09.030