奥卡西平对癫痫患儿骨代谢的影响

罗志红，杨斌

(安徽省儿童医院,a.药剂科，b.神经内科，安徽 合肥　230051)



奥卡西平对癫痫患儿骨代谢的影响

罗志红a，杨斌b

(安徽省儿童医院,a.药剂科，b.神经内科，安徽 合肥230051)

目的探讨长期口服奥卡西平(OXC)抗癫痫治疗对癫痫患儿骨代谢的影响，为临床用药提供指导。方法设对照组41例，为健康儿童；选择单独服用OXC的41例癫痫患儿作为观察组，记录服用OXC6个月前后癫痫患儿及同期对照组骨代谢生化指标：如血钙(Ca2+)、血磷(P3+)、1,25-(OH)2Vit D3、 甲状旁腺素(PTH)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)、降钙素(CT) 和尿脱氧吡啶啉(DPD)，尿肌酐(Cre)。结果单独应用OXC抗癫痫治疗6个月后，观察组1,25-(OH)2VitD3水平(23.53±3.67)低于对照组(26.11±3.92)，差异有统计学意义(t=3.08，P<0.05)；观察组血清BALP水平(18.74±4.02)低于对照组(22.97±6.31)，差异有统计学意义(t=3.62,P<0.05)；观察组血清BGP水平(5.81±1.02)低于对照组(6.51±1.98)，差异有统计学意义(t=2.01,P<0.05)，观察组尿液中DPD/Cre水平(25.33±8.33)高于对照组(21.01±9.52)，差异有统计学意义(t=2.19,P<0.05)；两组间血钙(Ca2+)、血磷(P3+)、甲状旁腺素(PTH)、降钙素(CT) 水平差异无统计学意义。结论长期服用奥卡西平可致骨代谢异常，增加了骨吸收降低了骨形成，临床使用时应注意其不良反应。

癫痫;奥卡西平;骨生成;儿童

癫痫是儿童神经系统的常见疾病之一，发生率高，一旦确诊，需长期口服抗癫痫药物治疗，传统的抗癫痫药物只能有效地控制70%～80%的患儿,且在体内易蓄积，产生耐药等副作用。奥卡西平是一种新型的抗癫痫药物[1]，经胃肠道吸收进入人体后可迅速转化为其活性代谢产物10-羟基卡马西平，两者均有抗癫痫作用，临床上主要适用于成人和5岁及5岁以上儿童患者。临床观察发现，部分长期服用奥卡西平的患儿，出现关节痛、肌肉痛及间歇性跛行等骨病症状[2]，单纯给予钙剂治疗，好转不明显，严重影响患儿的生活质量甚至生长发育。本文通过对奥卡西平治疗前后的癫痫患儿的骨代谢生化及相关激素指标进行监测比较，探讨奥卡西平对癫痫患儿骨代谢的影响。

1　资料与方法

1.1研究对象收录2014年5月1日至2015年4月30日来安徽省儿童医院神经内科就诊并长期随访的癫痫患儿41例为观察组，癫痫类型诊断明确，符合奥卡西平单药治疗标准。其中男23例，女18例，年龄5～12岁，平均年龄(7.6±3.1)岁，奥卡西平服用剂量为20～40 mg·kg-1·d-1，6个月后癫痫症状得到控制，脑电图癫痫波得到改善。另设健康对照组，为来自我院同期健康体检的健康儿童儿童41例，其中男孩23例，女孩18例，平均年龄(7.9±3.5)岁，性别、年龄均与观察组相匹配。两组均签署了知情同意书。

上述入选儿童均符合以下条件：(1)未使用任何对骨代谢有影响的药物：肾上腺皮质激素、钙剂等。(2)排除其他可以影响骨代谢的疾病：如：佝偻病、甲状腺功能异常等内分泌系统疾病，软骨发育不全等骨骼系统疾病及相关家族史，严重肝肾功能损害、遗传代谢性疾病等。(3)正常饮食及活动。

1.2研究方法所有入选儿童均于清晨空腹采血，低速冷冻离心取血清，置-20℃冰柜避光保存以备一并检测，并于同一清晨留取空腹第二次小便。应用全自动生化分析仪检测血钙(Ca2+)、血磷(P3+)、尿肌酐(Cr)，酶联免疫法测定血清1,25-(OH)2VitD3(武汉华美生物工程有限公司,LOT:201505),甲状旁腺素(PTH,北京荣志海达生物科技有限公司,LOT:201506)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)(Metra,U.S.A,LOT:U15015932 )，骨钙素(BGP，上海明丰生物科技有限公司,LOT:201506)、降钙素(CT,上海斯信生物科技有限公司,LOT:201506)、 尿脱氧吡啶酚(DPD，江苏新安达生物有限公司,LOT:201505)的含量。

2　结果

2.1两组治疗前骨代谢生化及激素相关指标比较与对照组相比，观察组治疗前血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3、PTH、BALP、BGP、CT水平和尿DPD/Cre水平无显著变化(P>0.05)。见表 1 和表2。

2.2奥卡西平治疗后对血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3和PTH的影响 41例癫痫患儿服用奥卡西平治疗6个月后，癫痫症状均得到控制我们再次检测治疗后体内血Ca2+、P3+和PTH指标，与对照组相比，治疗组血Ca2+、P3+和PTH水平差异无统计学意义(P>0.05)。血清1,25-(OH)2VitD3水平降低 ，差异有统计学意义(P<0.01)。提示，癫痫患儿服用奥卡西平治疗6个月后，可能引起一定的肝肾毒性。见表3。

表1　观察组治疗前与对照组血Ca2+、P3+和PTH比较

表2　观察组治疗前与对照组血清BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre比较

表3　奥卡西平治疗6个月后对血Ca2+、P3+、1,25-(OH)2VitD3和PTH的影响

注：与对照组比较,aP<0.01。

表4　奥卡西平治疗6个月后对血BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre的影响

注:与对照组比较,aP<0.05，bP<0.01。

2.3奥卡西平治疗后对血BALP、BGP、CT和尿DPD/Cre的影响为了进一步探讨奥卡西平治疗儿童癫痫对骨代谢的影响，我们对比了41例癫痫患儿服用奥卡西平治疗6个月后相关骨代谢指标的变化，结果发现，与健康组相比，尿液DPD水平显著提高，差异有统计学意义(P<0.01)，血清BALP和BGP水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。提示，奥卡西平对骨代谢有一定的影响。见表4。

3　讨论

骨代谢是指成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨的过程，不断保持动态平衡的状态。骨转换的过程即是破骨细胞不断清除旧骨，成骨细胞形成类骨质并进行矿化的过程，这两个过程在时间和空间上紧密耦联并发生在同一重建单位中。一旦体内环境造成变化，如药物或激素改变等造成体内骨吸收大于骨形成，就会出现骨代谢异常，如骨痛、关节痛、身材矮小等[3-4]。尤其是儿童出现骨代谢异常将严重影响身体发育，出现佝偻病等。已经证实在成人癫痫患者中，抗癫痫药物能够引起骨密度降低和骨代谢异常[5]，但是儿童患者中报道较少，本研究主要是探讨奥卡西平对癫痫患儿骨代谢的影响。

新型抗癫痫药物由于其疗效好及安全性高等优点在临床应用中占据越来越重要的位置。2000年美国FDA批准奥卡西平上市，2003年底正式投入中国市场，广泛用于临床癫痫患者的治疗。奥卡西平的化学结构与卡马西平相似，是其10位取代酮基的衍生物，但两者在药动学、药物间相互作用和不良反应等方面差异有统计学意义[6]。奥卡西平较卡马西平具有生物利用度高，药物之间相互作用少，耐受性好等优点，对原发性全面性强直阵挛发作和部分性发作癫痫均具有显著作用，且奥卡西平及其活性代谢物又可同时抑制钙离子通道，使得钙离子内流减少，具有稳定过度兴奋的神经细胞膜电位的作用[7]。另有研究发现奥卡西平不经过CYP450肝脏酶代谢，相比于传统抗癫痫药物有着更少的药物相互作用，不具有自身诱导作用，但可以轻度诱导CYP3A4酶、CYP3A5酶和抑制CYP2C19酶的作用[8]。由于诱导CYP3A4酶和CYP3A5酶的特点，患者合并使用避孕药和钙通道阻滞剂的时需要增大服药剂量。

骨代谢生化指标检测已广泛应用于临床骨质疏松的跟踪治疗及代谢性骨病的鉴别诊断中，骨形成和骨转换的检测指标主要有BALP、BGP和CT。BALP是成骨细胞活跃时，分泌大量的碱性磷酸酶，一部分参与骨的矿化过程，另一部分释放入血，因此， BALP是骨形成的特异性指标；BGP 是骨组织中一种能结合钙的蛋白质，从骨细胞或成骨细胞中合成，骨细胞的合成增强及破骨细胞的活跃均可造成血清 BGP 的升高，该酶主要反映成骨作用，是骨更新的敏感指标；CT 是由甲状腺滤泡分泌，主要功能是抑制骨吸收及降低血钙，促进骨形成。骨吸收则反应破骨细胞的活性，其临床检查的主要指标有尿脱氧吡啶酚(DPD)，破骨细胞会引起DPD的增加，因此，DPD被认为是反应骨吸收的灵敏指标。本次实验研究主要检测BALP、BGP和CT的变化水平，判断骨代谢情况。

研究发现奥卡西平单药抗癫痫治疗后尿液中DPD/Cre水平较对照组明显升高(P<0.01)，说明骨吸收明显活跃。血清BALP、BGP等反映骨形成的指标水平治疗后较对照组降低(P<0.05)，说明观察组骨形成也受到明显抑制。国外研究对骨代谢相关激素指标研究发现，在服用奥卡西平抗癫痫治疗的成人患者中骨吸收增加，骨密度下降、骨组织容积减少[9-10]。本组儿童癫痫患者应用奥卡西平治疗后骨形成降低，骨吸收增加，与其研究结果一致。儿童癫痫患者服用奥卡西平致骨代谢异常，可能与奥卡西平影响1,25-(OH)2VitD3吸收及合成障碍，造成血清BALP、BGP降低，尿液DPD升高有关，从而导致骨吸收增加骨形成降低的负平衡状态。

人体内VitD2和VitD3都是经过肝脏25-羟化酶作用，形成25-(OH)2VitD3，再经过肾脏形成1,25-(OH)2VitD3。我们研究发现服用奥卡西平的观察组血清中1,25-(OH)2VitD3水平显著降低，提示奥卡西平有一定的肝肾毒性，但是具体机理还不清楚，尚需进一步研究。研究发现，血清中1,25-(OH)2VitD3水平明显降低可抑制肠道对人体内钙磷吸收，本次实验研究尚未发现服用奥卡西平后患者的血钙磷水平差异有统计学意义，这可能是由于破骨细胞活性增强，骨内钙磷释放到血中，维持血钙磷水平正常范围。本研究还发现甲状旁腺素水平在给药前后没有明显变化，表明奥卡西平对甲状腺功能没有影响。

从本组研究中，我们发现用药前后常规测血钙、血磷无明显变化，说明长期服用奥卡西平时不能单纯用血钙、磷水平判断患儿是否存在骨代谢异常，患者出现骨代谢异常症状时，临床单纯给予补钙治疗并不是最佳方案。研究发现血清1,25-(OH)2VitD3水平降低，提示在癫痫患儿长期服用奥卡西平的过程中，可适当给予补充VitD3，使骨形成及骨吸收达平衡状态。

综上所述，本组研究表明对儿童癫痫患者给予奥卡西平治疗时，可引起骨代谢异常。在其临床使用过程中应关注其造成的骨代谢异常的不良反应，特别是儿童患者。

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Effect of oxcarbazepine on bone metabolism in children with epilepsy

LUO Zhihong,YANG Bin

(1.DepartmentofPharmacy;2.DepartmentofNeurology,AnhuiProvincialChildrenHospital,Hefei,Anhui230051,China)

ObjectiveTo study the effect of oxcarbazepine on bone metabolism in children with epilepsy and to guide its clinical application.MethodsForty-one healthy children were chosen as control group,while another 41 epilepsy children treated with oxcarbazepine as case group.Biochemical indexes of bone metabolism before and after 6 months of treatment were measured,including serum calcium(Ca2+),serum phosphorum(P3+),1,25-(OH)2VitD3,parathormone(PTH),bone specific alkaline phosphate(BALP),bone gla protein(BGP),calcitonin(CT) and urine deoxypyridinoline(DPD),and creatinine(Cre).ResultsThe levels of serum 1,25-(OH)2VitD3in case groupwas statistically lowerthan that in control group 6 months after treatment [(23.53±3.67) vs.(26.11±3.92),t=3.08，P<0.05).BALP level in case group was statistically lowerthan that in control group [(18.74±4.02) vs.(22.97±6.31),t=3.62,P<0.05).BGP level in case group was statistically lowerthan that in control group [(5.81±1.02) vs.(6.51±1.98),t=2.01,P<0.05),and the level of DPD/Crewas statistically higher than that in control group [(25.33±8.33) vs.(21.01±9.52),t=2.19,P<0.05).There were no significant differences in serum Ca2+,P3+,PTH and CT levels between the two groups.ConclusionsLong-term oxcarbazepine treatment for epilepsy could induce abnormal bone metabolism,activate bone resorption and reduce bone formation significantly.Therefore,the adverse effects should be paid attention to in clinical use.

Epilepsy;Oxcarbazepine;Osteogenesis;Child

杨斌，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：小儿癫痫的规范化诊断和治疗，E-mail：0111yangbin@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.041

2016-02-08，

2016-04-03)