幽门螺杆菌首次根除失败后两种补救方案的疗效观察

王俊先

(安徽省第二人民医院消化内科,安徽 合肥　230041)



幽门螺杆菌首次根除失败后两种补救方案的疗效观察

王俊先

(安徽省第二人民医院消化内科,安徽 合肥230041)

目的观察含呋喃唑酮及四环素的四联疗法和含左氧氟沙星及阿莫西林的四联疗法对首次幽门螺杆菌(Hp)根除失败后的补救根除治疗的疗效。方法收集首次根除失败Hp感染者136例。随机数字表法分为治疗组66例、对照组70例。治疗组治疗方案为：雷贝拉唑20 mg,2次/d;胶体果胶铋300 mg,2次/d;四环素750 mg,2次/d;呋喃唑酮 100 mg,2次/d。对照组的治疗方法为:雷贝拉唑20 mg,2次/d;胶体果胶铋胶囊300 mg,2次/d;左氧氟沙星500 mg,1次/d;阿莫西林1 000 mg,2次/d。两组均治疗14 d。观察两种治疗方案根除的率，并随访观察患者在治疗过程中出现的不良反应。结果两组患者在治疗结束后1月复查14C呼气试验。治疗组有61例复查，57例为阴性,符合方案集(PP)分析根除率为93.4%,意向性治疗原则(ITT)分析根除率为86.4%；对照组有64例复诊，51例为阴性,PP分析根除率为79.7%,ITT分析根除率为72.9%。两组PP分析根除率及ITT根除率均差异有统计学意义(P=0.022、P=0.041)。治疗组随访的61例共有6例出现不良反应,不良反应发生率为9.83%；对照组64人中,有8例发生不良反应,不良反应发生率为12.5%。两组差异无统计学意义(P=0.426)。结论含呋喃唑酮及四环素的四联疗法对于首次Hp根除失败患者行再根除治疗仍然有效，可以做为Hp的补救根治的治疗方案之一。而含阿莫西林及左氧氟沙星四联疗法对首次Hp根除失败者补救根除疗效欠佳，不推荐用于Hp的补救根除治疗。

幽门螺杆菌；抗药性,细菌；呋喃唑酮；四环素；氧氟沙星；阿莫西林；雷贝拉唑；胶体果胶铋；方案评价

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)在我国自然人群中感染率较高[1]。Hp除与消化道疾病关系密切外，还与缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等胃肠外疾病有一定的联系[2-3]。最新京都共识意见认为，发现有Hp感染即需根除[4]。Hp对抗菌药物的耐药性在逐渐上升，如何选用有效的根除方案，提高根除率并减少耐药的发生，成为临床医生需要认真对待的重要问题。笔者共收集首次根除失败的病例136例,随机给予含四环素及呋喃唑酮的四联疗法(治疗组)或含有左氧氟沙星及阿莫西林的四联疗法(对照组)进行补救根除,观察补救治疗的疗效。

1　资料与方法

1.1病例对象收集自2012年11月至2015年12月期间，在安徽省第二人民医院就诊或体检患者中，首次Hp根治后经14C呼气试验(14C-urea breath test,14C-UBT)证实仍为阳性的Hp感染者，进行再根除试验。排除标准为:(1)胃镜活检提示有恶变或有不典型增生在中度以上者;(2) 年龄在65岁上或18岁以下者;(3) 哺乳期妇女或孕期妇女;(4)有明确的胃部手术史的患者;(5)对试验所含的相关药物过敏者;(6)近1月内接受其他抗菌药物或质子泵抑制剂者;(7)有严重的心肺等基础疾病者;(8)有精神疾病者或有焦虑、抑郁者;(9)需要长期使用非甾体类消炎镇痛药者；(10)首次根除方案为本试验所选方案之一者；(11)拒绝治疗的患者。

1.2病例分组将符合试验条件的入组患者，以SPSS软件随机编号分组,共收集病例136例,其中治疗组66例,对照组70例。两组患者在年龄、性别、有无基础疾病等方面差异均无统计学意义。其中有121例患者行胃镜检查，分别提示有慢性胃炎、糜烂或溃疡等,有15例患者未经胃镜检查直接要求行Hp再根除治疗。其年龄19～65岁,平均年龄为35.51岁。其中男性71例,女65例。所有患者，在行再根除治疗前均沟通告知根除幽门螺杆菌的意义、服药过程中可能出现的副作用、可能根除失败等情况并签署知情同意书。本试验受试对象的治疗方案，均经医院医学伦理委员会批准。

1.3治疗方法随机数字表法将病例分为2组,即治疗组及对照组.治疗组给药方法为:四环素片(成都锦华药业，批号120625-2、20140701-2)，一次750 mg，2次/d；呋喃唑酮片(天津力士制药，批号12101131、14010131，)一次100 mg，2次/d；胶体果胶铋胶囊(苏州东瑞制药，批号1209253、1407092)，一次300 mg,2次/d；雷贝拉唑胶囊(江苏济川药业，批号1206253、1407103)，一次20 mg,2次/d。共服药14 d。对照组给药方法为:阿莫西林胶囊(珠海联邦制药，批号20121010、20140301)，一次1 000 mg,2次/d;左氧氟沙星片(杨子江制药，批号 120910、140601，)一次500 mg,1次/d;雷贝拉唑(江苏济川药业，批号1206253、1407103)，一次20 mg,2次/d;胶体果胶铋胶囊(苏州东瑞制药，批号1209253、1407092)一次300 mg,2次/d。共服药14 d。比较两组补救治疗方案的PP分析根除率和ITT分析根除率，观察两组在治疗过程中用药不良反应并记录。

1.4疗效判断以14C-UBT阳性为诊断Hp感染的金标准。检测仪器为:海得威HUBP-01.以dpm≥100作为判断Hp现正感染的标准。患者在服药结束后1 月复诊,若14C-UBT结果为阴性(dpm<100)则认为根除成功。比较两组治疗方案的符合方案集PP分析根除率和ITT分析根除率。

1.5统计学方法根除率的疗效比较用χ2检验,以SPSS 17.0软件进行数据分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组Hp再根除率比较纳入试验的136例患者中，11例失访，有125例复诊行14C-UBT检查。其中治疗组有61例复查14C-UBT,有57例为阴性,符合方案(per-protocol,PP)分析根除率为93.4%,意向治疗(intention-to-treat,ITT)分析根除率为86.4%；对照组有64例复诊，结果51例为阴性,PP分析根除率和ITT分析根除率分别为79.7%和 72.6%；治疗组根除率明显高于对照组，两组PP分析根除率(57/61与51/64,χ2=5.029,P=0.022)及ITT根除率方面均有统计学意义(57/66与51/70,χ2= 3.790,P=0.041)，见表1。

2.2不良反应发生情况在患者开始治疗时即告知患者在治疗过程中可能会出现的不良反应，治疗过程中电话随访，询问不良反应，必要时来院就诊，并做好记录。患者常见的不良反应主要有:上腹不适、恶心、乏力、厌油、口腔金属味、头昏、腹泻、黑便、皮疹等。发生的不良反应均可耐受,没有一例因出现严重不良反应而终止治疗的。治疗组复诊的61例共有6例出现不同程度的不良反应,对照组复诊的64例有8例出现不良反应，两组不良反应发生率无统计学意义(6/61与8/64,χ2= 0.223,P=0.426)，见表1。

表1　两种方案补救治疗情况

注：PP根除率：符合方案(per-protocol,PP)分析根除率；ITT根除率：意向治疗(intention-to-treat,ITT)分析根除率。

3　讨论

幽门螺杆菌持续感染可以导致宿主胃黏膜的慢性病变，世界卫生组织已明确将其列为I类致癌原。但是在临床上由于抗菌药物的广泛应用,Hp耐药性逐渐上升，根除幽门螺杆菌的失败率随着根除次数的增加而增加。对于，首次根除Hp失败后，寻找合理有效的Hp再根除方案对于提高Hp根除率、减少耐药率的产生、减少Hp感染相关疾病的发生和发展，有重要的意义。

多种因素都可以导致根除Hp失败，如细菌因素、宿主因素、环境因素和不恰当的根除方案[5]，其中细菌耐药是造成Hp根除失败的主要原因，而我国是幽门螺杆菌耐药率相对较高的国家[6]。近年来有大量学者分别采用不同的方法以提提高Hp根除率，并且也起到了一定的效果。如加用中药[7]、加用N-乙酰半胱氨酸[8]、采用混合疗法[9]、使用杀菌力更强的药物如利福布汀[10]、莫西沙星[11]等。

我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[12]把标准四联疗法作为首次Hp根除时首选的方案,但未对根除失败者补救根除方案提供更为具体的参考意见。标准四联疗法能否作为Hp根除失败补救根除方案尚有待于进一步探讨。一般来说，选择再根除方案时，一定要有一种或以上抗菌药物与第一次根除时使用的抗菌药物不同[13]。铋剂可以通过不同方法发挥杀灭幽门螺杆菌的作用[14]，如在细胞壁及壁膜间隙形成复合物、抑制细菌不同的酶活性、抑制细菌ATP的合成、将细菌粘附于胃粘膜等。到目前为止，尚未发现细菌铋剂耐药的报道。Maastricht等[15]共识意见建议铋剂作为三联疗法的首选替代方案，在克拉霉素低耐药的地区，铋剂可以作为一线的治疗选择。我们两组治疗方案圴含有铋剂，但结果显示，铋剂与不同的抗菌药物配伍，可以产生不同的根除效果。由此可见抗生素的选择对于根除幽门螺杆菌可能有更加重要的影响。

左氧氟沙星被Maastricht Ⅳ共识意见推荐为克拉霉素高耐药地区根除Hp的二线诊疗方案。Liou等[16]研究发现，左氧氟沙星用于二线根除方案时，无论在序贯疗法或三联方案中都有较高的疗效。杜军等[17]对109例Hp感染者行幽门螺杆菌培养并作耐药性分析，也发现Hp对左氧氟沙星的耐药性非常低，仅达2.75%。但作者采用含左氧氟沙星的标准四联疗法对首次根除失败者进行补救治疗，结果显示，该疗法ITT根除率仅达72.9%，疗效并不满意，达不到Maastricht Ⅲ[18]共识意见推荐的最低80%根除率的标准要求。第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告也认为在我国幽门螺杆菌对左氧氟沙星耐药率较高[12]，据此我们认为，不推荐将含左氧氟沙星四联疗法作为Hp的补救根除方案。

四环素与呋喃唑酮的耐药率比较低[19-20]，且在我国也容易购得。我们同时选择这两种耐药率低的抗菌药物与雷贝拉唑及胶体铋组成四联方案，对首次根除Hp失败患者进行补救根除，结果显示：该方案对于首次根除Hp失败者仍有较好的疗效，并且该方案不良反应少，安全性相对较好，患者依从性也较好，因此可以被推荐用于首次Hp根除失败后的补救治疗，这也为临床医生行Hp补救根除时提供了一种可选择方案。当然，由于患者例数限制，所得结果存在一定的局限性，需要更大样本量的研究来进一步验证。

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Clinical efficacy of two different rescue therapy for theHelicobacterpyloriafter the first failure of eradication

WANG Junxian

(DepartmentofDigestionMedicine,TheSecondHospital,Hefei,Anhui230041,China)

ObjectiveTo observe the efficacy of two quadruple therapy in which Furaxone combined with Tetracycline and Levofloxacin combined with Amoxicillin in treating the patients undergoing remedial eradication therapy after the firstfailureofH.pylorieradication.Methods136 cases of patients with positiveHpinfection undergoing first eradication failure,which was verified by14C breath test,were collected.These cases were randomized into 2 groups.There were 66 cases in treatment group and 70 cases in control group.The therapeutic plan in treatment group included Rabeprazole at the dose of 20 mg a time,2 times per day;colloidal bismuth pectin capsules at the dose of 300 mg a time,2 times per day;tetracycline at the dose of 750 mg a time,2 times per day;furazolidone at the dose of 100 mg a time,2 times per day.Patients in control group were administered with rabeprazole 20 mg a time,2 times per day;amoxicillin 1 000 mg a time,2 times per day;colloidal bismuth pectin capsules 300 mg a time,2 times per day,and levofloxacin at the dose of 500 mg a time,1 time per day.Two groups both were treated for 14 days.The PP analysis eradication rate and the ITT analysis eradication rate in both groups were compared and the adverse reactions occurring during the course of treatment were followed up.Results14C breath test was reviewed in both two groups of patients 1 month after the treatment.Sixty-one cases were reviewed in the treatment group,and 57 cases were negative forHp.The eradication rates were 93.4% and 86.4% respectively with per-protocol(PP) analysis and intention-to-treat(ITT) analysis.Sixty-four cases were reviewed in the control group with 51 negative cases.The eradication rates with PP analysis and ITT analysis were 79.7% and 72.9% respectively.There were statistically significant differences in eradication rates of both groups with PP analysis and ITT analysis(P=0.022 vsP=0.041).In the treatment group,61 cases were followed up and 6 cases(9.83%) had adverse reactions,while in the control group,8 cases(12.5%) had adverse reactions.There was no significant difference between the two groups(P=0.426).ConclusionsFuraxone and Tetracycline containing quadruple therapy still has efficacy on the patients who underwent re-eradication therapy after first eradication failure ofH.Pylori,which could be one of the treatment options for remedial cure ofH.pylori.Levofloxacin and amoxicillin containing quadruple therapy shows weak clinical effects,therefore,it cannot be recommended as the preferred remedial option for patients with first failure of H.pylori eradication.

Helicobacter pylori；Drug resistance,bacterial；Furazolidone；Tetracycline；Ofloxacin；Amoxicillin；Rabeprazole；Colloidal bismuth pectin capsules；Program evaluation

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.036

2016-04-13，

2016-06-28)