4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成

郑培根, 刘益州, 杜培娟, 康从民

(青岛科技大学 化工学院， 山东 青岛　266042)



4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成

郑培根, 刘益州, 杜培娟, 康从民*

(青岛科技大学 化工学院， 山东 青岛266042)

以2-氨基-6-甲基苯甲酸为起始原料，通过合环反应生成两种4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸衍生物(1a, 1b)， 1a, 1b分别经高锰酸钾氧化合成了4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2a, 2b),其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。研究了投料比{r[n(高锰酸钾) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]}和反应温度等对收率的影响。结果表明：在最佳反应条件(r=7 ∶1,中性高锰酸钾氧化,于90 ℃反应)下合成2，总收率可达66%。

2-氨基-6-甲基苯甲酸; 合成; 高锰酸钾氧化; 4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸

喹唑啉-5-羧酸及其衍生物是重要的精细化工原料和化工产品[1-2]，在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的用途，如抗癌、杀菌、杀虫及抗病毒等[3-5]。2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸也是一种重要的有机中间体，可以被广泛地应用于医药和农药的合成[6-8]，近年来，深受广大科研人员的青睐。

本文以2-氨基-6-甲基苯甲酸分别与甲酰胺和硫代乙酰胺经闭环反应生成5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮(1a)和2,5-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮(1b)；用中性高锰酸钾将1a和1b氧化分别得到4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2a)和2-甲基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2b)(Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。并研究了投料比{r[n(高锰酸钾) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]}、反应温度等对收率的影响。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

XT-4型显微熔点仪(温度未校正)；Brucker 500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；XEVO G2-XS型质谱仪。

2-氨基-6-甲基苯甲酸，上海市彤源化工有限责任公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 1a的合成

在三口瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸1.00 g(6.62 mmol)和甲酰胺10 mL，搅拌下于140 ℃反应至终点(TLC监测)。加冰10 g，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得暗红色固体1a 0.95 g，收率89.2%， m.p.214～215 ℃(215～216 ℃[9])；1H NMR(CDCl3)δ: 2.92(s, 3H, CH3), 7.08(s, 1H, CH), 7.28(d,J=9.5 Hz, 1H, ArH), 7.63(m, 2H, ArH), 10.82(s, 1H, NH);13C NMR (125 MHz)δ： 19.1, 118.9, 124.7, 130.1, 134.5, 140.7, 145.6, 146.8, 159.1; MSm/z: 161.1 {[M+H]+}。

(2) 1b的合成

在三口瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸1.00 g(6.62 mmol)和硫代乙酰胺1.00 g(13.3 mmol)，缓慢升温至125 ℃，搅拌使其完全熔化后保温反应30 min(生成固体)。冷却至室温，加入1% NaHCO3溶液7 mL，于室温反应30 min，抽滤，滤饼依次用水洗涤，乙醇重结晶得白色针状晶体1b 1.03 g，收率89.4%， m.p.251～253 ℃(248～251℃[10])；1H NMR(CDCl3)δ: 2.54(s, 3H, CH3), 2.90(s, 3H, CH3), 7.23(d,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.60(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 11.22(s, 1H, NH);13C NMRδ: 19.1, 21.4, 120.9, 126.8, 132.0, 139.6, 140.9, 144.3, 150.7, 161.5; MSm/z: 175.1 {[M+H]+}。

(3) 2a的合成

在三口瓶中加入1a 0.40 g(2.5 mmol)和水15 mL，搅拌下于80 ℃保温反应10～15 min(原料完全溶解)，将中性高锰酸钾溶液(2.50 g高锰酸钾加入20 mL水中，加热溶解，冷却至室温)缓慢滴入反应液中，滴毕，于90 ℃反应至终点(TLC检测)。趁热抽滤，冷却，滤液用浓盐酸调至pH 4～5，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得淡黄色固体2a 0.35 g。

用类似方法合成2b。

2a: 淡黄色固体，收率73.8%， m.p.280～281 ℃；1H NMRδ: 7.43(d,J=7.25 Hz, 1H, ArH), 7.71(d,J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.82(m, 1H, ArH), 12.41(s, 1H, NH), 13.00(s, 1H, COOH);13C NMRδ: 126.3, 130.1, 131.2, 132.6, 134.7, 145.8, 155.3, 162.7, 170.1; MSm/z: 191.0 {[M+H]+}。

2b: 黄色固体，收率67.8%，m.p.>300 ℃；1H NMRδ: 2.35(s, 3H, CH3), 7.34(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.59(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.76(m, 1H, ArH), 12.32(s, 1H, COOH);13C NMRδ: 23.5, 128.3, 131.6, 135.3, 137.6, 143.7, 150.8, 161.4, 167.7, 174.1; MSm/z: 205.1 {[M+H]+}。

2　结果与讨论

2.11a的合成条件优化

为进一步优化1a的合成条件，分别研究了反应时间和反应温度对1a收率的影响。

(1) 反应温度(T)和反应时间(t)

2-氨基-6-甲基苯甲酸6.62 mmol, 其余反应条件同1.2(1)，考察T和t对1a收率的影响，结果见表1。由表1可知，温度越高，反应速率越快。超过140 ℃时收率趋于稳定。且在此温度下，延长反应时间至8 h，收率未发生变化，因此最佳反应温度为140 ℃。

2.22a的合成条件优化

进一步优化2a的合成方法，分别研究了pH，反应时间，投料比{r[n(高锰酸钾) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]}和反应温度对2a收率的影响。

表1　反应温度和时间对1a收率的影响*

*2-氨基-6-甲基苯甲酸6.62 mmol, 其余反应条件同1.2(1)。

(1) 高锰酸钾和反应时间(t)

探究了高锰酸钾和反应时间对收率的影响，结果见表2。由表2可见，酸性高锰酸钾氧化能力较强，故用时较少，但由于氧化能力较强的原因，可能会将反应物中的双键氧化断开，以至于收率降低。综合反应时间和收率，本文采用中性高锰酸钾法合成2a。

表2　高锰酸钾和反应时间对2a收率的影响*

*1a 2.5mmol, 其余条件同1.2(3)。

(2)r

考察了r对2a收率的影响，结果见表3。结果表明，随着高锰酸钾用量的增加，起初收率增加很多，当r=7 ∶1时收率趋近于稳定，增加幅度减小。为了获得较高的收率和节省原料，最佳投料比r应控制为7 ∶1。

表3　r对2a收率的影响*

*1a 2.5mmol, 中性高锰酸钾方法氧化，其余反应条件同1.2(3)。

(3) 反应温度(T)

考察了反应温度对2a收率的影响，结果见表4。结果表明：反应温度的高低对产物的收率以及产品的质量都有很大的影响，随着反应温度的升高，产物收率提高，但是当温度超过90 ℃时，收率开始下降，说明90 ℃是最佳反应温度，温度越高，可能会有少量的高锰酸钾受热分解导致收率降低。所以，为了保证产品收率，应该控制反应温度在90 ℃左右。

*1a 2.5 mmol, 中性高锰酸钾法氧化，r=7 ∶1, 其余条件同1.2(3)。

以2-氨基-6-甲基苯甲酸为原料，通过合环和氧化两步反应合成4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2a)和2-甲基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2b)。在三种氧化方法中，中性高锰酸钾氧化法优于酸性和碱性方法。以合成2a为例，分别从投料比、反应温度方面进行了探究，结果表明:反应物投料比r[n(高锰酸钾) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]=7 ∶1，反应温度为90 ℃时，2a收率最高(66%)。

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Syntheses of 4-Oxo-3(4H)-Quinazolin-5-Carboxylic Acid

ZHENG Pei-gen,LIU Yi-zhou,DU Pei-juan,KANG Cong-min*

(College of Chemical Engineering， Qingdao University of Science and Technology， Qingdao 266042, China)

Two different 4-oxo-3(4H)-quinazolin-5-carboxylic acid derivatives(1a, 1b) were synthesized by ring-closing reaction of 2-amino-6-methyl-benzoic acid. 4-Oxo-3(4H)-5-carboxylic acid(2a, 2b) were synthesized by the oxidation of 1a and 1b with potassium permanganate, respectively. The structures were characterizd by1H NMR,13C NMR and MS. Effects of the molar ratio {r[n(potassium permanganate) ∶n(5-methyl-3(4H)-4- methyl ketone)]} and reaction temperature on yield of 2 were investigated. The results indicated that the yield of 2 was 66% under the optimum condition(r=7 ∶1, neutral potassium permanganate oxidation, reacted at 90 ℃) .

2-amino-6-methyl-benzoic acid; synthesis; potassium permanganate oxidation; 4-oxo-3(4H)-quinazolin-5-carboxylic acid

2015-12-04；

2016-06-22

国家自然科学基金资助项目(2107211)

郑培根(1989-)，男，汉族，山东临沂人，硕士，主要从事药物合成研究。E-mail: 847831443@qq.com

康从民，教授， Tel. 0532-84023290， E-mail: lvyingtao@qust.edu.cn

O626.4； O625.6

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15378