7-脱氢胆固醇的合成工艺改进

阿尔吐克·艾沙

(新疆油田公司 实验检测研究院开发实验中心，新疆 克拉玛依　834000)



7-脱氢胆固醇的合成工艺改进

阿尔吐克·艾沙*

(新疆油田公司 实验检测研究院开发实验中心，新疆 克拉玛依834000)

以胆固醇为原料，经酰化、氧化、还原、水解以及消除等5步反应合成维生素D3原7-脱氢胆固醇，总收率42%，其结构经1H NMR和13C NMR确证。研究了酰化反应、氧化反应、还原反应和消除反应条件对收率的影响。

胆固醇; 烯丙位氧化; 7-脱氢胆固醇; 合成

维生素D3(1)被广泛认为是一种重要的调节人体内钙磷平衡的物质，临床上主要用于治疗佝偻病、老年骨质疏松及甲状腺机能减退症等[1]。1的全球需求量持续增大，迫切需要开发一种工艺简单、成本低、能够工业化的合成技术来满足不断增长的市场需求。现有的合成方法主要是通过对7-去氢胆固醇(2)进行光照开环和热异构化两步反应实现[2-3]。因此寻找高效绿色的合成2的方法是合成1的关键步骤。

已有诸多文献报道了2的合成方法[4-10]。主要有以下两种：(1)以胆固醇醋酸酯(4)为原料，经7-位的溴代、消除以及水解反应合成2； (2)以胆固醇醋酸酯为原料，经7-位氧化、腙化、消除以及水解反应合成2。方法(1)存在选择性问题，在消除过程中除了生成5,7-双烯化合物外，还生成双键位移副产物胆甾-4,6-二烯-3-醇[6]；方法(2)虽然可以很好地解决消除反应中的选择性问题[8-9]，但此方法原子利用率低，反应条件苛刻。

针对现有工艺中存在的诸多问题，本文在文献基础上，对合成2的工艺进行了优化，一定程度上解决了文献方法中存在的问题。以胆固醇(3)为原料，依次经酯化、烯丙位氧化、还原、水解以及消除反应合成了2(Scheme 1)，总收率达42%，其结构经1H NMR和13C NMR确证。研究了酰化、氧化、还原和消除反应条件对收率的影响。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪(温度未校正)；Varian NMR-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

Scheme 1

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2合成

(1) 4的合成

在单口瓶中加入3 20.00 g(51.8 mmol)和甲苯200 mL，搅拌使其溶解，依次加入DMAP 0.32 g(2.59 mmol)和醋酐10.6 g(0.1 mol)，升温至50 ℃反应1 h(TLC检测)。冷却至室温，加入水10 mL，分液，有机相经浓缩得淡黄色固体，用甲醇重结晶得白色晶体4 21.1 g(收率95%)， m.p.114～116 ℃ (113 ℃[11])。

(2) 7-酮基胆固醇醋酸酯(5)的合成

将4 2.1 g(5.0 mmol)加入单口瓶中，用乙腈(50 mL)溶解，加入CuI 0.5 g(2.5 mmol)，于室温缓慢滴加70% TBHP 6.43 g(50.0 mmol)，滴毕(30 min)，升温至40 ℃，反应2 h(TLC检测)。冷却至室温，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，分液，有机层依次用盐酸(5%)溶液，NaHSO3溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷得粗品，经甲醇重结晶得淡黄色晶体5 1.73 g，收率78%，m.p.157～159 ℃ (156～158 ℃[12])。

(3) 7-羟基胆固醇醋酸酯(6)的合成

将5 2.2 g(5.0 mmol)加入单口瓶中，用混合溶剂(THF/MeOH=2/1,V/V)45 mL溶解，依次加入CeCl3·7H2O 2.8 g(7.5 mmol)和NaBH40.57 g(15.0 mmol)，搅拌下于室温反应1 h(TLC检测)。加入乙醚，剧烈搅拌下缓慢滴加5%稀盐酸至不再产生气泡为止，分液，有机层依次用5%碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后经柱层析[洗脱剂：A=V(PE) ∶V(EA)=5 ∶1]纯化得淡黄色晶体 6 2.04 g，收率92%， m.p. 109～111 ℃(110～111 ℃[13])。

(4) 2的合成

将6 2.2 g(5.0 mmol)加入单口瓶中，再加入甲醇50 mL和氢氧化钾0.42 g，搅拌下于50 ℃反应2 h(TLC检测)。用醋酸调至中性，蒸除甲醇，加入丙酮50 mL，过滤，向滤液缓慢滴加浓盐酸5 mL，滴毕，于室温反应12 h。用饱和碳酸氢钠调至中性，用乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩后用甲醇重结晶得白色晶体2 1.2 g，收率62%， m.p.147～149 ℃(145～150 ℃[14])；1H NMRδ： 0.61～2.42(m, 40H), 3.48(s, 1H), 3.60(m, 1H), 5.35～5.39(m, 1H), 5.53～5.55(m, 1H);13C NMRδ： 12.22, 16.69, 19.25, 21.51, 22.97, 23.22, 23.89, 24.28, 28.41, 32.37, 36.56, 37.42, 38.75, 39.52, 39.97, 41.19, 43.37, 46.69, 51.11, 54.81, 56.22, 70.80, 116.61, 120.08, 140.19, 142.11。

2　结果与讨论

2.1合成条件优化

(1) 酰化反应

在4的合成中，考察了催化剂对酰化反应的影响，实验结果见表1，醋酐作为酰化试剂，以甲苯为溶剂，在室温下反应速率较慢，6 h后收率68%，且随着温度的升高，收率提升并不明显。加入1.0 eq.的三乙胺或吡啶作催化剂，反应收率有稍许提高。4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一种高效的酰化反应催化剂[15]。当加入DMAP(5% mmol)催化该反应时，反应收率明显提高。室温下反应1 h，收率可达95%。

表1　催化剂对4产率的影响*

*3 51.8 mmol，醋酐100 mmol，甲苯 200 mL。

(2) 氧化反应

文献[16]报道TBHP/CuI可用来氧化烯丙位生成α,β-共轭烯酮，将此体系运用于4的7-位氧化。考察了TBHP用量，CuI用量以及温度对收率的影响，结果见表2。由表2可见，反应温度、TBHP及CuI用量均对反应收率产生较大影响。经优化后的较佳反应条件为：TBHP 10 eq.， CuI 0.5 eq.，反应温度40 ℃，反应时间2 h， 5的收率可达78%。

表2　氧化反应条件优化*

*4 2.0 mmol, CH3CN 20 mL, 反应2 h。

(3) 还原反应

相关研究报道了NaBH4/CeCl3[17]体系可用于还原α,β-共轭烯酮中的羰基，尝试将此体系运用于5中7-位羰基的还原。考察了反应温度、NaBH4及CeCl3用量对收率的影响，结果见表3。

表3　还原反应条件优化a

a5 2.0 mmol, THF 20 mL, MeOH 10 mL, 反应1 h；

*CeCl3·7H2O)。

由表3可见，此混合体系还原反应需要当量的CeCl3才能很好地进行；温度较低时反应不完全，而温度过高时可能加速NaBH4分解，影响反应收率。经优化后的最佳反应条件为：NaBH43 eq.， CeCl3·7H2O 1.5 eq.，反应温度25℃，反应时间1 h， 6的收率可达92%。

(4) 消除反应

烯丙基醇在酸性条件下易发生消除反应生成稳定的共轭二烯结构，考察了不同酸催化下此消除反应的收率，结果见表4。

表4　酸对消除反应的影响*

*6 2.0 mmol, acetone 20 mL, 25 ℃, 反应12 h。

由表4可见，在盐酸的酸性介质中，此消除反应可得到较高的收率(62%)；而在H2SO4，p-TsOH以及CF3SO3H等酸性介质中反应时，发现反应液颜色较深，产物较复杂，反应效果并不让人满意。因此，经过优化得出的较佳消除反应条件为：盐酸作为酸性介质，丙酮作为溶剂，室温下反应12 h， 2的收率可达62%。

3　结论

以胆固醇为原料，经过酰化、氧化、还原、水解以及消除等5步反应制备7-脱氢胆固醇，总收率可达42%。该方法与现有工艺相比较，消除反应选择性好，原子利用率高，整条工艺毒性低、环境污染小且所得产品的收率和纯度均理想，具有工业化生产前景。

[1]韦昌金,谭天伟. 维生素D3合成新工艺的初步设想[J].化学进展,2003,22(10):1098-1101.

[2]Fuse S, Mifune Y, Tanabe N,etal. Continuous-flow synthesis of activated vitamin D3and its analogues[J].Org Biomol Chem,2012,10：5205-5211.

[3]刘建刚,王子强. 维生素D3的合成工艺改进[J].合成化学,2015,23(8):760-762.

[4]Dugas D, Brunel J M. Synthesis of 7-dehydro-cholesterol through a palladium catalyzed selective homoannular conjugated diene formation[J].J Mol Catal A Chem,2006,253:119-122.

[5]Rahman F, Tan T W. Synthesis of 7-dehydrocholestrol through hexacarbonyl molybdenum catalyzed elimination reaction[J].Bull Chem Soc Ethiop,2011,25(2):247-254.

[6]薛家禄,马志军. 一种7-去氢胆固醇制备方法:CN 102 702 295A[P].2012.

[7]Kurek T A, Michalak K, Wicha J. Synthesis of 17-epi-calcitriol from a common androstane derivative,involving the ring B photochemical opening and the intermediate triene ozonolysis[J].J Org Chem,2005,70:8513-8521.

[8]李荣杰, 尚海涛, 吴鹏举,等. 一种制备7-去氢胆固醇的方法:CN 102 030 794A[P].2011.

[9]金灿,苏为科,王子强,等. 25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法:CN 104 910 231A[P].2015.

[10]查娟，高启楠，张丹丹，等. 7-脱氢胆固醇的合成工艺研究[J].华西药学杂志,2009,29(10):33-35.

[11]Eshghi H, Shafieyoon P. P2O5/SiO2as a mild and efficient reagent for acylation of alcohols,phenols and amines under solvent-free conditions[J].J Chem Res,2004,12:802-805.

[12]Cui J G, Fan L, Huang L L,etal. Synthesis and evaluation of some steroidal oximes as cytotoxic agents:Structure/activity studies(I)[J].Steroids,2009,74:62-72.

[13]Carvalho J F S, Silva M M C, Moreira J N,etal. Efficient chemoenzymatic synthesis,cytotoxic evaluation,and SAR of epoxysterols[J].J Med Chem,2009,52:4007-4019.

[14]Hamied K A, Bakshi V M. Modifications in the synthesis of provitamin D3[J].Indian J Pharm,1963,25:52-53.

[15]谢斌,孟丽丽,肖义军,等. 双氢青蒿素-单硝酸异山梨酯拼合物的合成及其体外抗肿瘤活性[J].合成化学,2011,19(1):62-65.

[16]Ang W J, Lam Y. Allylic and benzylic sp3C—H oxidation in water[J].Org Biomol Chem,2015,13:1048-1052.

[17]Trinadhachari G N, Kamat A G, Prabahar K J,etal. Commercial scale process of galanthamine hydrobromide involving luche reduction:Galanthamine process involving regioselective 1,2-reduction ofα,β-unsaturated ketone[J].Org Process Res Dev,2013,17(3):406-412.

Process Improvement on the Synthesis of 7-Dehydrocholesterol

Aertuke AISHA*

(Development Lab Center of Research Institute of Experiment and Detection, Xinjiang Oilfield Company, Karamay 834000, China)

7-Dehydrocholesterol, the provitamin D3, was prepared by acetylation, oxidation, reduction, hydrolysis and elimination reactions from cholesterol with 42% total yield. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR. The effects of acetylation reaction, oxidation reaction, reduction reaction and elimination reaction conditions on the yield were studied.

cholesterol; allylic oxidation; 7-dehydrocholesterol; synthesis

2016-06-06

阿尔吐克·艾沙(1977-)，男，维吾尔族，新疆克拉玛依人，工程师，主要从事石油产品质量控制及石油助剂的开发研究。 Tel. 0990-6868024， E-mail： aetk@petrochina.com.cn

O624.12

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16143