瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化细胞炎性因子的调节作用

王　慧， 王　博， 郭　瑄

(西安市第一医院， 西安　710002)



瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化细胞炎性因子的调节作用

王慧， 王博， 郭瑄

(西安市第一医院， 西安710002)

目的探讨瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化血脂调节作用、细胞炎性因子及粥样斑块的影响。方法选择西安市第一医院2015年1-12月住院的冠心病、心绞痛患者60例，将患者随机分为对照组和治疗组，其中观察组排除1例未完成全程治疗的患者，对照组和治疗组最终纳入30例、29例。对照组根据病情给予溶栓、阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集及硝酸酯类、β受体阻断剂药物常规治疗。治疗组除给予上述常规治疗外，口服瑞舒伐他汀钙片。采用超声观察颈动脉斑块性质的变化。测量颈总动脉中层内膜厚度(IMT)，两组患者于治疗前及治疗6个月后分别测定血脂水平，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMP-9)和白细胞介素(IL-6)水平。结果两组治疗前颈总动脉斑块硬斑、软斑、混合斑所占比例差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月后，硬斑所占比例均有所增加，软斑所占比例减少，IMT厚度减少，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组硬斑比例高于对照组，IMT低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月后，两组TC、TG和LDL-C水平较治疗前有所下降，而HDL-C较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组TC、TG和LDH-C水平较对照组低，HDL-C水平较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组血浆TNF-α、MMP-9和IL-6水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组下降更为明显(P<0.05)。结论瑞舒伐他汀能够显著降低TNF-α、MMP-9和IL-6水平，调节血脂水平，可能是其抗动脉粥样硬化及改善心血管疾病预后的重要机制之一。

瑞舒伐他汀；颈动脉粥样硬化；细胞炎性因子；肿瘤坏死因子(TNF-α)；基质金属蛋白酶(MMP-9)；白细胞介素(IL-6)

心脑血管疾病的危险诱因是动脉粥样硬化，后者又是缺血性心脑血管疾病的主要病理生理基础。目前研究认为动脉粥样硬化与多种因素有关，其中包括血脂代谢异常、免疫炎性损伤及血管内皮功能紊乱等[1-2]。不良心血管事件的发生与动脉粥样硬化斑块的不稳定及破裂有直接关系，更好地预防心脑血管疾病发生的首要措施是积极防治动脉粥样硬化的发生。研究证实，他汀类药物在治疗心血管疾病方面具有显著疗效；近年来研究还发现，这类药物除具有调脂作用而发挥抗动脉粥样硬化的功效外，还具有抗炎作用[3-5]。本研究旨在研究和分析瑞舒伐他汀对血脂的调节作用，以及对颈动脉粥样斑块、细胞炎性因子的影响，探讨其抗动脉粥样硬化的作用机制,现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择西安市第一医院2015年1-12月期间住院的冠心病、心绞痛患者60例。病例纳入标准：颈动脉超声检查确诊为颈动脉粥样硬化，颈总动脉中层内膜厚度(IMT)≥0.8cm；年龄<75岁；临床症状：心电图及冠脉造影明确诊断为冠心病。排除标准：2个月内服用他汀类药物；合并感染、肿瘤或免疫系统疾病；对瑞舒伐他汀过敏；有脑梗塞、心肌梗塞病史。全部患者均签署知情同意书。将患者随机分为对照组和治疗组，治疗组排除1例未完成全程治疗的患者。对照组30例，男性19例，女性11例，年龄61～72岁，平均(65.8±7.2)岁，颈动脉超声检查显示硬斑9例，软斑15例，混合斑6例。治疗组29例，男性20例，女性9例，年龄62～75岁，平均(66.2±9.8)岁，颈动脉超声示硬斑11例，软斑13例，混合斑5例。两组患者性别、年龄、血脂水平及颈动脉斑块性质差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组根据病情给予溶栓、阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集及硝酸酯类、β受体阻断剂药物常规治疗。治疗组除给予上述常规治疗外，口服瑞舒伐他汀钙片(商品名：可定，英国阿斯利康制药公司)10 mg，每晚1次。

1.3颈动脉超声的检测采用美国HP-5500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率6～12 MHz，检查双侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉及分叉部，观察斑块表面的形状及回声，判断斑块性质。硬斑：回声增强伴声影；软斑：斑块回声为等回声或弱回声，不伴声影；混合型：斑块回声强弱不等，可伴部分回声，表面粗糙、形态不规则。在右侧颈动脉分叉近端下方1 cm处，于心跳舒张期测量血管长轴切面最厚处IMT。每次测量3个心动周期，两组于治疗前及治疗6个月后，采用超声观察颈动脉斑块性质的变化。

1.4细胞因子及血脂检测两组患者于治疗前及治疗6个月后分别采取清晨空腹肘静脉血5～10 mL，测定血脂水平，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。取血清，采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMP-9)和白细胞介素(IL-6)水平，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，严格按试剂盒说明书操作。

1.5统计学分析采用SPSS17.0统计软件包对数据进行处理，符合正态分布组间比较采用两样本t检验，非正态分不足间比较采用Mann-Whitney μ检验，率的比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前、后颈动脉斑块的变化两组治疗前颈总动脉斑块硬斑、软斑、混合斑所占比例差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月后，硬斑所占比例均有所增加，软斑所占比例减少，IMT厚度减少，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组硬斑比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示硬斑改善较为明显，IMT低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者治疗前、后血脂变化比较治疗前两组TG、TC、HDL-C和LDL-C的水平经比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗6个月后，两组TC、TG和LDL-C水平较治疗前有所下降，而HDL-C较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，治疗组TC、TG和LDH-C水平较对照组低，HDL-C水平较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组患者治疗前、后各细胞因子的变化治疗6个月后，两组血浆TNF-α、MMP-9和IL-6水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3、图1～3。

表1　两组治疗后斑块性质及IMT的改变

注：与治疗前比较，*P<0.05； 与对照组比较，ΔP<0.05。

表2　两组患者治疗前、后血脂比较(±s, mmol/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，ΔP<0.05。

表3　两组患者治疗前、后各细胞因子的变化比较((±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05； 与对照组比较，ΔP<0.05。

与治疗前比较， *P<0.05； 与对照组比较， ΔP<0.05

3　讨论

他汀类药物问世于上个世纪80年代末，其作用不仅能降低LDL-C，同时还有显著的抗动脉粥样硬化作用，因此目前其为治疗动脉粥样硬化的有效药物。瑞舒伐他汀是目前上市的安全、有效、降脂全面的新型他汀类药物。本研究结果显示，使用瑞舒伐他汀治疗后，能有效降低患者血脂水平，具有良好的调脂作用，进一步说明此药物对高脂血症患者具有明显治疗作用。

与治疗前比较， *P<0.05； 与对照组比较， ΔP<0.05

与治疗前比较， *P<0.05； 与对照组比较， ΔP<0.05

相关研究报道，动脉粥样硬化(AS)的发生、发展是各种炎性细胞在细胞因子、黏附分子等炎症介质的相互作用的结果。IL-6是一种多种细胞在各种刺激下产生的多功效细胞因子，主要通过细胞的增殖影响淋巴细胞的分化，从而调节炎症的发生。IL-6可直接参与冠状动脉粥样硬化的发生和发展，其可激活巨噬细胞，刺激巨噬细胞低密度脂蛋白受体表达[6]。TNF-α由激活的单核/巨噬细胞产生，可参与黏附分子的表达，促进炎性细胞的激活和募集。研究发现TNF-α水平越高，动脉粥样硬化越严重。刘时武等[7]研究显示，瑞舒伐他汀能够显著升高高胆固醇血症患者血清IL-10水平，而显著降低血清IL-6和TNF-а水平，可能是其抗动脉粥样硬化及改善心血管疾病预后的重要机制之一。冯建平等[8]报道，瑞舒伐他汀能使急性冠脉综合征患者血清IL-6水平下降，减轻炎症反应程度。盛益等[9]采用瑞舒伐他汀治疗急性冠脉综合征患者，发现患者TNF-α水平较治疗前明显下降，提示瑞舒伐他汀对AS患者具有抗炎作用。本研究结果显示，应用瑞舒伐他汀治疗可降低冠状动脉粥样硬化患者IL-6和TNF-α水平，与相关文献报道一致[10-11]。提示瑞舒伐他汀可通过降低血清IL-6和TNF-α水平而起到抑制炎症反应的作用，从而阻止或延缓动脉粥样硬化的发生、发展。

另外，巨噬细胞也可分泌基质金属蛋白酶(MMPs)，其中最主要的是基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在斑块破裂过程中起着重要作用，能够特异性降解细胞外基质，削弱纤维帽结构，从而加快不稳定斑块的形成，容易使斑块破裂[12]。本研究显示，经瑞舒伐他汀治疗后，患者MMP-9浓度明显降低，与对照组比较，差异有统计学意义，进一步说明瑞舒伐他汀药物能显著降低患者血清MMP-9浓度，显著降低循环标志物的浓度，稳定斑块。

颈动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化有共同的病理生理学基础，其变化情况可间接反映冠状动脉硬化的程度，通过颈动脉超声检查可观察其斑块的形态、大小和厚度等，间接反映冠状动脉情况。相关研究报道，IMT每增加0.1 mm，心肌梗死危险增加11%～16%，卒中危险增加12%～17%[13]。华先平等[14]研究表明，颈动脉粥样硬化患者使用瑞舒伐他汀治疗6个月后，颈动脉IMT明显降低24.8%。Nissen等[15]采用瑞舒伐他汀治疗507例冠心病患者，在治疗2年后309例患者接受血管内超声检查，发现64%的患者粥样斑块体积减少或消失。本研究结果发现瑞舒伐他汀治疗6个月后，斑块软斑、混合斑及IMT较治疗前明显减少，可见其不仅能够降脂调脂，还能使IMT变薄稳定或减少斑块面积。在稳定动脉粥样硬化上发挥作用，今后应观察更长时间和增加样本量，以进一步评估颈动脉IMT的影响。

综上所述，AS患者存在高水平的IL-6、TNF-α及MMPs，在经过瑞舒伐他汀治疗后以上指标血清水平显著降低。提示瑞舒伐他汀对冠心病患者具有抗炎作用，通过抑制炎症反应稳定和逆转斑块，改变颈动脉粥样板块的性质,对预防心血管事件的发生有重要意义。

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[2]陈海, 袁莉, 方玲, 等. 阿托伐他汀与银杏叶制剂联合应用对颈动脉粥样硬化斑块与血脂的影响[J]. 中国医药, 2010,5(3):220-222.

[3]李平, 甘剑挺. 瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化中抗炎机制的研究进展[J]. 中国医药指南, 2013, 11:43-45.

[4]Michos ED, Blumenthal RS. Prevalence of low low-density lipoprotein cholesterol with elevated high sensitivity C-reactive protein in the U.S.: implications of the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) study[J]. J Am Coll Cardiol, 2009,53(11):931-935.

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[7]刘时武, 王喜玉, 马建林, 等. 瑞舒伐他汀对高胆固醇血症患者炎症细胞因子的影响[J]. 实用医学杂志, 2010,26(13):2419-2421.

[8]冯惠平, 冯惠清, 王占启, 等. 瑞舒伐他汀对急性心肌梗死患者血清IL-6、GMP-140、BNP水平及心功能的影响[J]. 山东医药, 2014,54(11):38-39.

[9]盛益, 岑镇波, 张建盛, 等. 瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血浆炎症细胞因子和颈动脉斑块的影响[J]. 心脑血管病防治, 2011,11(2):129-132.

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[14]华先平, 杨勇, 娄国平, 等. 瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化患者颈动脉内中膜厚度及血清炎症因子的影响[J]. 中国循环杂志, 2011,(3):198-201.

[15]Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J]. JAMA, 2006,295(13):1556-1565.

(本文编辑杨晨晨)

The influence of rosuvastatin on regulation of cell inflammatory factors

WANG Hui, WANG Bo， GUO Xuan

(XianNO1Hospital，Xian710002,China)

ObjectiveTo investigate the influence of rosuvastatin on regulation of lipid, cell inflammatory factors and atherosclerotic plaque. MethodsSixty cases of thepatients with coronary heart disease in our hospital from Jan. to Dec. 2015 were randomly divided into control and treatment groups. One case in the treatment group was excluded because not completing the full course of treatment. The control group were taken conventional treatment such as thrombolysis, aspirin, clopidogrel on platelet aggregation and nitrates, β-blocker medication conventional treatment. In addition to the conventional treatment group, the treatment group was given rosuvastatin calcium. ResultsBefore treatment, the proportion of hard spots, soft spots and mixing spots was not statistically significant (P>0.05). After 6 months of treatment, the proportion of hard spots had increased, and the proportion of soft spots reduced, and IMT thickness in treatment group was lower than that in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After 6 months of treatment, TC, TG, LDL-C levels in both groups decreased, while the level of HDL-C increased, and the difference were statistically significant (P<0.05). In treatment group, the level of TC, TG, LDH-C levels were lower than those in the control group, while HDL-C levels were higher than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After 6 months of treatment, the plasma TNF-α, MMP-9 and IL-6 levels significantly decreased, and the difference was statistically significant (P<0.05), and the treatment group decreased more significantly (P<0.05). ConclusionRosuvastatin significantly decrease TNF-α, MMP-9 and IL-6, which may be an important mechanism of its anti-atherosclerotic cardiovascular disease and prognosis improvement.

rosuvastatin； atherosclerotic plaque； cell inflammatory factors； TNF-α； MMP-9； IL-6

陕西省社会发展科技攻关项目(2016SF339)

王慧(1980-)，女，硕士，主治医师，研究方向：心血管疾病的诊治。

郭瑄,女，在职博士，主任医师，研究方向：心血管临床，E-mail: guoxuan215@163.com。

R543.4

A

1009-5551(2016)10-1243-04

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.10.008

2016-05-24]