宫铜300和MCu功能型宫内节育器有效性、安全性的系统评估

张敏，孙志明，张学宁，杨月华，许豪勤

宫铜300和MCu功能型宫内节育器有效性、安全性的系统评估

张敏，孙志明，张学宁，杨月华，许豪勤

目的：系统评价宫铜300与MCu功能型宫内节育器（IUD）的有效性、安全性及可接受性。方法：通过文献检索PubMed、EMBASE、CENTRAL、POPLINE、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国生物医学期刊引文数据库（CMCI）、中国知网（CNKI）、维普全文数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）9种数据库收集宫铜300与MCu功能型IUD比较的相关文献，根据循证医学的纳入与排除标准筛选出符合要求的随机对照试验（RCT）。采用Revman 5.3.3软件进行数据的分析与合并。结果：共筛选出3篇相关文献。评估结果显示，在随访第12个月和第24个月宫铜300妊娠率高于MCu功能型IUD（RR=3.33，95%CI：1.35～8.25，RR=3.00，95%CI：1.28～7.01）。在随访第6，12，24个月宫铜300脱落率高于MCu功能型IUD（RR=6.00，95%CI：1.77～20.30；RR=5.55，95% CI：5.25～13.68；RR=3.75，95%CI：1.73～8.12）。在随访第6，12，24个月宫铜300不良反应发生率（包括白带增多、出血、疼痛）均高于MCu功能型IUD（均P＜0.05）。在随访第6，12，24个月宫铜300因症终止率高于MCu功能型IUD（RR=3.33，95%CI：1.35～8.25；RR=2.31，95%CI：1.21～4.39；RR=2.65，95%CI：1.60～4.38）。在随访第3，6，12，24个月宫铜300续用率低于MCu功能型IUD（RR=0.12，95%CI：0.01～0.96；RR=0.21，95%CI：0.10～0.41；RR=0.27，95%CI：0.17～0.44；RR=0.32，95%CI：0.22～0.46）。结论：与MCu功能型IUD相比较，能够证实宫铜300的有效性、安全性及可接受性的多中心RCT很少，尤其是缺少长期随访研究；故仍需开展大样本、多中心、方法科学和规范的高质量的RCT，以进一步验证两种IUD的安全性、有效性及可接受性。

宫内避孕器，铜；避孕器械，女用；Meta分析；宫铜300；MCu功能型

【Abstract】Objective:To evaluate the efficacy，safety and acceptability of GT300 and MCu intrauterine device（IUD）.M ethods:Databases including PubMed，EMBASE，CENTRAL，POPLINE，CBMdisc，CMCI，CNKI，VIP and Wanfang and websites including the Clinical Trialswere used to search in this study.The inclusion and exclusion criteria were set according to the PICO-S princip le.The meta-analysis was performed by the Revman 5.3.3 software.Results:Three articles matched to the criteria were recruited for meta-analysis.Within the 12 months and 24 months follow-up，the pregnant rate of GT300 IUD was significant higher than that of MCu IUD（RR=3.33，95%CI:1.35-8.25，RR=3.00，95%CI:1.28-7.01）.W ithin the 6 months，12 months and 24 months follow-up，the expulsion rate of GT300 IUD was significant higher than thatofMCu IUD（RR=6.00，95%CI:1.77-20.30；RR=5.55，95%CI:5.25-13.68；RR=3.75，95%CI:1.73-8.12）.W ithin the 6 months，12 months and 24 months follow-up，the rate of side effects of GT300 IUD（including bleeding，pain，and the occurrence of leucorrhea）was significant higher than that of MCu IUD（P＜0.05）.Within the 6 months，12 months and 24 months follow-up，the rate of medical remove of GT300 IUD was significant higher than that of MCu IUD（RR= 3.33，95%CI:1.35-8.25；RR=2.31，95%CI:1.21-4.39；RR=2.65，95%CI:1.60-4.38）.W ithin the 3 months，6 months，12months and 24months follow-up，the continuation rate of GT300 was significant lower than thatofMCu IUD（RR=0.12，95%CI:0.01-0.96；RR=0.21，95%CI:0.10-0.41；RR=0.27，95%CI:0.17-0.44；RR=0.32，95%CI:0.22-0.46）.Conclusions:There are few RCT studies to assess the efficacy，safety and acceptability of GT300 IUD when compared with MCu IUD.It is necessary to have the multicenter RCT studies with the large samples，scientific methodology and standards，especially the high-quality and long-term studies，so as to evaluate the efficacy，safety and acceptability of two IUDs.

【Keywords】Intrauterine devices，copper；Contraceptivedevices，female；Meta-analysis；GT300；MCu IUD

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：375-382）

重庆市有关科研人员1990年研制出一种宫内节育器（IUD），铜表面积为300mm2，称为宫铜300 IUD（GT300，本文简称宫铜300），其外形呈封闭倒三角近似宫腔的形态，随后广泛运用于临床，并在此后临床观察中显示了良好的避孕效果［1］。MCu功能型IUD同样也是国产的IUD，由辽宁爱母医疗科技有限公司开发生产，由镍钛记忆合金支架和铜粒组成，呈开放的V型，铜表面积为110mm2，由于铜表面积较低，故其不良反应也少［2-3］。国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心（简称“中心”）监测大数据显示：宫铜300 4年累计不良事件发生粗率（7.05%）列9种政府采购目录内IUD的第1位，远高于3.61%的平均水平［4］。“中心”2013年监测数据显示，IUD不良事件报告数中宫铜300位于第8位，MCu功能型IUD位于第11位［5］，自20世纪80年代起，多个研究对含铜宫腔形IUD的安全性、有效性展开了不同时间跨度的各种类型的研究［1，6］。

目前市场上使用国内自主研发的宫铜300与MCu功能型IUD育龄妇女很多，两种节育器的外形相似，但是还未有针对宫铜300与MCu功能型IUD的临床使用效果进行系统评估的研究，本研究为给育龄妇女提供更安全、更有效的避孕措施提供依据。

1　资料与方法

1.1资料收集与检索策略

1.1.1采用计算机检索检索时间限定自各数据库收录至2015年5月31日，文献语种限制为中英文。包括：PubMed、EMBASE、CENTRAL、POPLINE、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国生物医学期刊引文数据库（CMCI）、中国知网（CNKI）、维普全文数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang）9种数据库和Clinical Trials（http://www.ClinicalTrials.gov/）等。

1.1.2检索词英文检索词为（uterine cavity shape OR uterine cavity shaped device OR UCDOR uterine shaped copper OR gt300 OR ucdcu300ORCopper300）AND（contraception or contraceptiveorexpulsion orectopic or perforation orhemorrhage or bleeding or spotor pain or backache or side effect or adverse event or termination）AND（Intrauterine Devices），中文检索词为（避孕OR节育OR IUDOR妊娠OR脱落OR异位OR出血OR疼痛OR续用OR副反应OR因症取出OR终止OR停用）AND（宫腔型OR宫型器OR宫型铜ORUCDORGCU OR宫铜ORGT300OR cu300OR宫腔形OR宫形器OR宫形铜OR copper300OR宫型OR宫形）。

1.2文献的纳入与排除标准按照PICO_S原则制定本研究纳入和排除标准［7-8］。纳入标准如下。①研究对象：使用宫铜300和爱母功能型避孕IUD的育龄妇女，无论何时置入：经期后、人工流产后、产后立即或哺乳期等。②干预类型：含铜宫腔形IUD和任何形状的其他IUD。③研究结局：结局指标必须包括主要结局指标之一。④研究类型：随机对照试验（RCT），研究对象必须进行随机化分组。⑤语种：限制为中英文。⑥明确随访时间，年失访率小于20%。

排除标准：①未明确说明研究对象使用含铜宫腔形IUD，未明确说明所用的IUD相关信息（未能明确所用IUD的类型）。②文献内容或设计存在严重错误，相关数据存在明显错误或主要数据不全且联系作者或通过计算机网络检索方式仍未获得的文献。③重复发表的文献，或根据内容判断存在明显雷同的文献。④综述，基础研究，动物实验，模型研究，编辑评论，文献评阅，信件或会议摘要。

1.3文献质量评价文献质量评价由2名经过培训的研究人员完成，评价存在分歧时提交项目组讨论解决。

1.3.1偏倚风险评估标准对纳入分析的研究采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）中“偏倚风险评估（assessing risk ofbias）”标准进行文献质量评价［9］。该标准包括随机分配方法、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等7个方面。

1.3.2偏倚风险评估标准分级7个方面偏倚风险大小分为3级：低偏倚风险（low risk ofbias）、偏倚风险不明（unclear risk ofbias）、高偏倚风险（high risk ofbias）。低偏倚风险研究：依据文献报告情况，评价条目被判断为良好实施。偏倚风险不明：指评价者根据文献报告情况，对条目中部分内容的实施无法判断其偏倚风险的大小。高偏倚风险：被评价条目被判断为未得到良好实施，可能使研究结果存在偏倚的风险较大。

1.4资料提取采用Epidata 3.1软件构建信息录入系统，提取文献基本信息、研究对象信息、使用IUD信息、结局指标、文献质量评价等。资料提取由经过培训的研究人员双录入，并进行一致性检验。

1.5统计学方法检索的文献以题录形式导入Endnote X7文献管理软件。使用Revman 5.3.3软件进行数据分析。对于数值变量，对各研究结果进行异质性检验，在分析造成研究异质性主要原因并进行适当调整的基础上，根据异质性检验结果采用相应的数据合并方法。若各研究结果间无显著异质性，则采用Mantel-Haenszel固定效应模型进行数据合并，计算合并RR值及其95%CI，若各研究结果间有显著异质性，则采用校正后的Dersimonian-Laird随机效应模型（D-L法）计算合并RR值。

2　结果

2.1文献基本情况检索到6 062篇中英文文献，经过阅读题目和摘要进行查重后为4 017篇。经过二轮的文献筛选，最终纳入宫铜300与MCu功能型IUD比较文献3篇。具体过程见图1，纳入的文献均为中文文献，均为期刊论文，发表于2007—2012年。

图1　宫铜300脱落相关RCT文献筛选流程图

收录RCT特点：①随访率：3个研究的最终随访时间在1～2年，随访率均大于95%。②样本量：每组样本量均大于100例，最少150例，最大为500例。③随机分组：陈金梅等［10］的研究具体描述了随机方法即随机数字表法，其他研究均仅描述了随机分组，而未描述具体的随机方法。④基本特征：只有一篇文献提及研究对象年龄及孕次和产次的差异无统计学意义，另外两篇文献均未提及两组间研究对象基本特征的差异。⑤放置时期：林彩菊等［11-12］的研究都对IUD放置时期进行描述，而陈金梅等［10］的研究未提及具体的放置时期。文献偏倚风险评估结果见表1。

2.2宫铜300与MCu功能型IUD的比较结果

2.2.1妊娠率仅有1篇文献有随访的第3个月的

结果，显示两组妊娠率差异无统计学意义（RR= 5.00，95%CI：0.24～103.28），而随访第6个月时两组妊娠率差异无统计学意义（RR=3.80，95%CI：0.95～15.23），在随访第12、24个月比较发现两组妊娠率差异有统计学意义（RR=3.33，95%CI：1.35～8.25），（RR=3.00，95%CI：1.28～7.01）。见图2。

2.2.2IUD脱落率随访第3个月结果显示两组IUD脱落率差异无统计学意义（RR=7.00，95%CI：0.87～56.56），而在随访第6、12、24个月时两组IUD脱落率差异有统计学意义（RR=6.00，95%CI：1.77～20.30），（RR=5.55，95%CI：2.25～13.68），（RR=3.75，95%CI：1.73～8.12）。见图3。

2.2.3不良反应

2.2.3.1白带增多在随访第3个月时的研究结果显示差异没有统计学意义，RR及95%CI为2.55（0.49，13.36），而在随访第6、12、24个月时的研究结果显示差异有统计学意义，RR及95%CI分别为6.12（2.56，14.65），5.40（2.15，13.54），3.27（1.19，9.00），见图4。

表1　纳入文献的基本特征

图2　放置宫铜300与MCu功能型IUD患者妊娠率比较

图3　宫铜300与MCu功能型IUD脱落率比较

2.2.3.2出血在随访第3、6、12、24个月时的研究结果显示差异有统计学意义，RR及95%CI分别为2.36（1.45，3.84），5.04（3.65，6.97），6.49（4.37，9.63），9.58（5.32，17.26），见图5。

图4　放置宫铜300与MCu功能型IUD患者白带增多比较

图5　放置宫铜300与MCu功能型IUD患者出血比较

2.2.3.3疼痛在随访第3个月时的研究结果显示差异没有统计学意义，RR及95%CI为1.58（0.77，3.23），在随访第6、12、24个月时的研究结果显示差异有统计学意义，RR及95%CI分别为2.15（1.32，3.51），3.19（1.65，6.16），2.67（1.18，6.08），见图6。2.2.4因症终止率在随访时间从第3个月时显示两组差异无统计学意义RR及95%CI为2.00（0.37，10.84），随访第6、12、24个月时两组差异有统计学意义，RR及95%CI分别为3.33（1.35，8.25），2.31（1.21，4.39），2.65（1.60，4.38）。见图7。

2.2.5续用率在随访第3、6、12、24个月时显示差异有统计学意义，RR及95%CI分别为0.12（0.01，0.96），0.21（0.10，0.41），0.27（0.17，0.44），0.32（0.22，0.46），见图8。

图6　放置宫铜300与MCu功能型IUD患者疼痛比较

图7　宫铜300与MCu功能型IUD因症终止率比较

图8　宫铜300与MCu功能型IUD续用率比较

3　讨论

3.1纳入文献的质量由于宫铜300和MCu功能型IUD均为国产IUD，纳入的3篇原始研究均为国内研究，本研究严格把握纳入和排除标准，因此研究的质量相对较高，结果较可靠，但是3篇文献中均未提及具体是否采用盲法，对于选择偏倚中的盲法均为“不清楚”，而随机化的方法中只有陈金梅等［10］的研究具体描述了使用“随机数字表进行分组”，其他2个研究均未提及，且只有林彩菊等［12］2011年对研究对象的基线情况进行了比较，对纳入本次研究的文献质量进行偏倚风险评估的结果显示3篇文献的很多偏倚为不清楚［10-12］，这些因素可能都会对结果产生影响。

3.2有效性和安全性分析本次纳入的3项研究结果发现，对于宫铜300和MCu功能型IUD的妊娠率比较，除了在第3个月和第6个月随访结果显示差异无统计学意义，第12个月和第24个月的比较结果显示差异有统计学意义。本课题组之前对TCu220C的系统性评估结果显示铜表面积与妊娠率的高低并无明显关系［13］，本次研究结果证实宫铜300妊娠率高于MCu功能型IUD，不过可能跟MCu功能型IUD在子宫角部释放高浓度的铜离子有关。

IUD脱落率比较发现除了在第3个月随访时发现差异无统计学意义外，其他月份随访结果均显示宫铜300的脱落率高于MCu功能型IUD，可能是因为MCu功能型IUD除了外形结构和宫腔形态一致外，所采用的记忆合金材料可利用其弹性弓形结构，卡在子宫角处而不易脱落［3］，从而保持了其相对较低的脱落率水平。课题组之前结果发现1年随访时TCu220C的脱落率高于MCu功能型IUD［14］，说明了MCu功能型IUD的结构保证了其不易脱落的优势。

不良反应中白带增多、出血和疼痛的比较发现，宫铜300的白带增多、出血和疼痛均高于MCu功能型IUD，可能是与宫铜300的铜表面积相对较高有关，对子宫的刺激较大有关，跟MCu功能型IUD与TCu220C的系统评估的比较结果类似［2］，但是本次研究结果发现对于不良反应最长只观察到2年，还需要更长时间的研究结果证实。

因症终止的比较结果也发现除了在第3个月随访时发现差异无统计学意义外，其他月份随访结果均显示宫铜300的因症终止率高于MCu功能型IUD，可能跟MCu功能型IUD仅在子宫角释放高浓度铜离子，对子宫整体的刺激较低，不影响宫缩，降低了子宫的排斥反应有关［11］。

续用率的比较发现，所有研究结果均证实宫铜300的续用率低于MCu功能型IUD。提示宫铜300可接受性低于MCu功能型IUD。

本研究结果一方面证实我国自主研发的IUD已经达到了国际水平，在临床使用过程中可以根据对象特征选取适合对象的IUD，而宫铜300在有效性方面低于MCu功能型IUD值得进一步研究。

由于宫铜300和MCu功能型IUD的使用年限均高于10年，因此还有必要开展大样本、多中心、随访时间较长、方法科学和规范的高质量RCT。

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［本文编辑王琳］

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System ic Evaluation on the Efficacy and Safety of GT300 and MCu110

ZHANG Min，SUN Zhi-ming，ZHANG Xue-ning，YANG Yue-hua，XU Hao-qin.
State Contraceptive Adverse reaction Surveillance Center，Jiangsu Institute of Planned Parenthood Research，Nanjing 210036，China
Corresponding author:SUN Zhi-ming，E-mail:109616029@qq.com

2016-07-04）

江苏省妇幼健康科研项目（F201562）；江苏省计划生育科研所启动基金项目（JSFP2014003）

210036南京，国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心，江苏省计划生育科学技术研究所

孙志明，E-mail：109616029@qq.com