分化型甲状腺癌前哨淋巴结的临床病理研究

赵　菁　腾梁红　凌煜玮　王亚军　海　涛　康　骅▲

1.首都医科大学宣武医院普通外科，北京100053；2.首都医科大学宣武医院病理科，北京100053

分化型甲状腺癌前哨淋巴结的临床病理研究

赵菁1腾梁红2凌煜玮1王亚军1海涛1康骅1▲

1.首都医科大学宣武医院普通外科，北京100053；2.首都医科大学宣武医院病理科，北京100053

目的探讨检测分化型甲状腺癌前哨淋巴结（SLN）在预测颈部中央区淋巴结（CCLN）转移方面的价值。方法分析2013年1月～2015年12月首都医科大学宣武医院普外科253例分化型甲状腺癌患者，术中注射纳米炭后找到最先染色的SLN送冰冻病理，将其与CCLN术后石蜡病理进行对比，计算其阳性率。结果253例患者均在术中成功找到SLN，平均5枚/例，其中假阴性率为21.1%，阳性预测值为81.8%，阴性预测值为78.7%。SLN活检数4～5个的诊断价值最大。结论前哨淋巴结活检对于分化型甲状腺癌中央区淋巴结清扫有重要的指导意义，精准操作可以进一步提高其诊断价值。

分化型甲状腺癌；前哨淋巴结活检；中央区淋巴结；纳米炭

［Abstract］Objective To investigate the value of sentinel lymph node（SLN）detection in predicting the metastasis of central cervical lymph nodes（CCLN）in differentiated thyroid carcinoma.Methods 253 patients with differentiated thyroid carcinoma in Department of General Surgery，Xuanwu Hospital，Capital Medical University from January 2013 to December 2015 were analyzed.During the operation，carbon nanoparticles were injected and then to detect SLN which stained firstly by frozen pathology.Compared this results with the routine histopathology results of CCLNs and calculated the positive rate.Results The detection rate of SLN was 100%and the average number of SLN was 5.The false negative rate，positive and negative predicted value of SLN to CCLN metastasis were 21.1%，81.8%，78.7%，respectively.When SLNs number reached 4-5，the diagnostic value was the highest.Conclusion There is an important predicted value of SLN biopsy in CCLN excision for the patients suffered from differentiated thyroid carcinoma.It will be improved by precision operation.

［Key words］Differentiated thyroid carcinoma；Sentinel lymph node biopsy；Central lymph node；Carbon nanoparticles

分化型甲状腺癌在我国已成为近年来女性发病率增长最迅速的实体肿瘤［1］。手术是分化型甲状腺癌的重要治疗手段，但手术方式一直存在争议。2016年初美国甲状腺协会（ATA）颁布了《2015版成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》，对于低危患者不推荐行中央区（Ⅵ区）淋巴结预防性清扫［2］。针对这一问题首都医科大学宣武医院普外科（以下简称“我科”）从2013年即开始前瞻性的对术前诊断为甲状腺癌且不考虑淋巴结转移的患者均行Ⅵ区淋巴结清扫，现将术中前哨淋巴结（SLN）活检、中央区淋巴结（CCLN）清扫和术后病理结果报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

纳入标准：（1）术前经B超引导下细针穿刺活检（FNAB）诊断为甲状腺癌。（2）术前诊断临床淋巴结转移阴性（cN0），主要参考Kowalski等［3］提出的标准：①临床检查未触及肿大淋巴结或肿大淋巴结最大直径＜2 cm；②B超等影像学检查未见肿大淋巴结或肿大淋巴结最大直径<1 cm，或最大直径1～2 cm，但无中心性液化坏死、周边强化和结旁脂肪间隙消失等；③缺乏影像学资料者以临床检查为准［3］。另外结合我科经验，B超可见淋巴门结构、淋巴结皮髓质结构清晰亦属cN0的特征。排除标准：①二次手术患者；②术后病理证实或术前FNAB考虑为非分化型甲状腺癌；③术前行颈部淋巴结FNAB；④一般情况差无法耐受手术。自2013年1月～2015年12月总计入组患者253例。

1.2手术及标本处理方法

术前签署知情同意书。根据病变大小、分布及淋巴结活检情况选择术式，单侧病变且术中活检淋巴无转移行单侧腺叶+峡部切除和同侧Ⅵ区淋巴清扫；单侧病变术中淋巴活检有转移行甲状腺全切+双侧Ⅵ区淋巴清扫；双侧病变不论淋巴活检有无转移均行甲状腺全切+双侧Ⅵ区淋巴清扫。术中SLN活检方法：打开颈白线后分离带状肌，注意保持甲状腺被膜的完整性。用1 mL注射器穿刺至甲状腺被膜下方，潜行2～3 mm后回抽无回血后推注纳米炭混悬液（莱美公司卡纳琳），分多点注射在双侧甲状腺表面，如在腺体表面可触及肿瘤则紧贴肿瘤周围补注射1次，平均每例注射约0.3 mL，局部按摩1～3 min后可见被膜下淋巴管黑染。在喉前、气管前及气管侧方找到SLN切除送检。淋巴结病理检查方法：冰冻病理HE染色，术后石蜡病理加做免疫组化验证。

1.3统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；绘制SLN活检数及CCLN清扫数的ROC曲线用以评价其对于淋巴结清扫的指导意义。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1发病年龄、病理类型及肿瘤T分期在不同性别中的分布情况

入组患者253例术后病理证实均为分化型甲状腺癌，其中，男56例，女197例，性别比为1∶3.52；年龄为11～78岁，平均（44.36±13.15）岁，男性平均（43.96± 14.22）岁，女性平均（44.48±12.87）岁。结果显示，年龄、病理类型及肿瘤T分期在男性与女性患者中分布差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2淋巴结转移情况

经术后病理证实有142例出现淋巴结转移，所有患者均找到SLN，活检成功率为100%；共找到SLN 1265枚，平均每例5枚，其中，转移阳性291枚；术后病理共找到CCLN 5385枚，其中，转移阳性827枚；SLN冰冻阴性141例，其中，有30例在术后病理证实非前哨淋巴结存在癌转移或SLN有漏诊癌转移。全部病例中淋巴结转移率为56.13%（142/253），SLN活检的假阴性率为21.1%，有25例除SLN阳性外未再找到其他阳性淋巴结，SLN活检的灵敏度为78.9%，特异度为81.6%，阳性预测值为81.8%，阴性预测值为78.7%。用ROC工作曲线评价SLN活检数及术后CCLN清扫总数对于术后淋巴结转移的诊断价值（图1），从曲线中得出SLN数在n=4.5，术后CCLN总数在N=17.5附近时分别出现最佳的灵敏度和特异度。

表1　年龄、病理类型及肿瘤T分期在不同性别中的分布情况

图1　前哨淋巴结数与术中淋巴结总数的ROC曲线

3　讨论

3.1关于甲状腺癌淋巴结清扫的争论

在甲状腺癌的淋巴结清扫范围上一直存在分歧，分化型甲状腺癌本身预后较好，多数研究报道其5年生存率可以超过90%；有学者认为即便存在淋巴结转移也不影响患者生存率，预防性CCLN清扫在改善预后方面并没有显现出优势［4-6］，同时有可能增加局部并发症尤其是甲状旁腺损伤。文献报道中央区清扫后暂时性甲状旁腺功能减退的发生率为14%～40%，其中约1.2%需要额外补钙超过6～12个月［7］，而永久性甲状旁腺功能减退的比例为2.9%～11%［8-12］。另有研究表明，除增加甲状旁腺损伤外，预防性中央区清扫甚至不能降低甲癌的术后复发率［13-14］。Moreno等［15］认为，组织病理学发现的淋巴结转移和临床B超发现的淋巴结转移生物学行为不一样，其复发率很小，预防性颈淋巴结清扫并不能降低复发率，只要B超未发现有转移的征象即不主张常规行预防性清扫。

而主张积极清扫的学者认为有淋巴结转移的甲状腺癌复发率为16.3%，无转移的复发率为0［16］。分化型甲状腺中有28%～33%的患者术后病理发现转移，因此改变分期和后续处理方案［17］，预防性清扫可以清除潜在的复发灶［18］。原发灶与CCLN同时清除后，可能阻断其向颈侧区淋巴结的转移，能降低术后颈侧区淋巴结转移率［19］。初次手术时解剖层次清楚，很少发生严重并发症；二次手术行颈中央区清扫时并发症发生率高；一组45例患者的研究报道，再次行中央区清扫术后永久性声带麻痹率为17.8%，永久性甲状旁腺功能减退率为4.9%［20］。国内朱一鸣等［21］报道，再次手术行中央区清扫的25例患者中，出现暂时性甲状旁腺功能减退6例（24%），永久性甲状旁腺功能减退2例（8%），部分病例甚至难以彻底切除转移淋巴结。即便是术前诊断为cN0的分化型甲状腺癌，其术后淋巴结转移率仍可高达41.7%～54.2%［22-24］。目前男性、年龄＞45岁、肿瘤>1 cm等被认为与CCLN转移有显著相关性［9］，SLN的状态可能成为决定清扫的又一因素。

3.2SLN活检及本研究的价值

SLN是1977年Cabans在研究阴茎癌时发现的一种特殊的淋巴结［25］。1998年Celernan将SLN定位与活检用于甲状腺肿瘤［3］。Wierzbicka等［26］曾提出甲状腺癌不论发生在哪都会首先转移到Ⅵ区。本研究中SLN定义为注射纳米炭后3 min内黑染或由黑染淋巴管指向的最近一站淋巴结，其活检成功率达到100%。国内早在2001年房居高等［27］即报道了相应研究，提出SLN阳性预测值为86.7%，阴性预测值为85.7%，假阴性率为为14.3%，认为其对颈淋巴结转移有重要预测价值。对比本研究中，SLN活检的灵敏度为78.9%，特异度为81.6%，阳性预测值为81.8%，阴性预测值为78.7%。SLN活检的假阴性率为21.1%。分析假阴性率可能的原因为：①甲状腺体积小，血运丰富，淋巴回流复杂［28］。②淋巴管被癌栓阻塞，使淋巴结不显影或引流方向发生改变，无转移的淋巴结显影而非真正有转移的淋巴结。③部分患者存在多中心癌或双侧癌。尽管有学者认为颈淋巴结的转移与甲状腺癌多灶性无关联［16］，但本研究中纳米炭注射位置常规选择在双侧甲状腺前内侧，对于覆盖颈部中央区引流区域是足够的，而对于个别发生在上极或背侧的肿瘤可能尚不充分。④存在多个SLN，术者遗漏了部分有转移者。⑤不同术者对染色法的操作方法及熟练程度参差不齐。⑥肿块微小，位置隐蔽，注射位置不易选择或肿块有钙化、质地坚硬，造成注射困难引起偏差等。对于SLN“失真”另一个可能的解释是甲状腺癌可能存在跳跃式淋巴结转移［29］。国内白云城等［30］报道，首站“跳跃”转移至Ⅵ区以外的淋巴结见于约20%的甲状腺乳头状癌患者。有荟萃分析显示，由于术中冰冻切片层数及诊断时间的限制，亦可导致12%的前哨淋巴结出现漏诊［25］。在本研究中另有17.6%（25/142）仅在SLN中找到阳性结果，提示对于某些病例清扫染色的SLN已然“足够”，从而有望进一步规避相关手术并发症。类比乳腺癌SLN活检数达到3个则准确性可以超过99%，对于甲状腺癌也可以探索临界值以使操作更加规范可靠。本研究采用ROC受试者工作特性曲线对前哨淋巴结的灵敏度与特异度进行评价，当SLN数为4～5枚（n=4.5）时出现拐点，即此时灵敏度与特异度收益最佳，目前在国内外文献中尚未查询到类似的结果。本研究中平均每例取到5枚SLN，由此得出相关数据较为可信。

3.3小结

SLN活检有助于筛选出真正需要CCLN清扫的患者，其具备较好的阳性和阴性预测值，通过更适当的检出数和精准定位，可以进一步提高对淋巴结清扫的指导价值。

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Clinicopathological study of sentinel lymph node in patients with differentiated thyroid carcinoma

ZHAO Jing1TENG Lianghong2LING Yuwei1WANG Yajun1HAI Tao1KANG Hua1▲
1.Department of General Surgery，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China；2.Department of Pathology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China

R736.102

A

1673-7210（2016）09（c）-0035-04

2016-06-21本文编辑：程铭）

北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目（2011-2-28）。