罗红霉素辅助治疗支气管哮喘有效性的Meta分析

吕晓龙　蔺静静

1.信阳职业技术学院医学院，河南信阳464000；2.信阳职业技术学院附属医院呼吸内科，河南信阳464000

罗红霉素辅助治疗支气管哮喘有效性的Meta分析

吕晓龙1蔺静静2

1.信阳职业技术学院医学院，河南信阳464000；2.信阳职业技术学院附属医院呼吸内科，河南信阳464000

目的系统评价罗红霉素辅助治疗支气管哮喘的有效性。方法计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库，检索时限为1987～2015年。收集以支气管哮喘的治疗方法为分组依据的随机对照试验，对照组给予舒张支气管、缓解气道炎症等常规药物，试验组在对照组基础上加用罗红霉素。研究指标为支气管哮喘的治疗总有效率和肺功能改善情况，提取符合纳入标准的研究资料进行Meta分析。结果共纳入12项试验942例患者进行Meta分析，结果显示，试验组患者支气管哮喘治疗总有效率（RR=1.20，95%CI 1.13～1.28，P<0.000 01）、FEV1水平（MD=0.18，95%CI 0.07～0.28，P=0.0008）、FEV1%水平（MD= 5.25，95%CI 3.93～6.58，P<0.000 01）、PEF水平（MD=0.44，95%CI 0.29～0.58，P＜0.000 01）均明显高于对照组，差异有高度统计学意义。结论罗红霉素辅助治疗支气管哮喘能够改善肺功能，具有明显的疗效。

罗红霉素；支气管哮喘；有效性；Meta分析

［Abstract］Objective To systematically review the efficacy of Roxithromycin in the adjuvant therapy of bronchial asthma.Methods Retrieved from PubMed，Cochrane Library，CJFD，Wanfang Database and VIP between 1987 and 2015，randomized controlled trials（RCT）about grouping by treatment of bronchial asthma were collected.The control group received relaxation of bronchial，relieve airway inflammation and other conventional drugs.Experimental group was given Roxithromycin on the basis of the control group.Indexes of the total effective rate of treatment and pulmonary function were observed.Studies of conforming inclusion criteria were extracted by Meta-analysis.Results This Meta-analysis involved 12 trials and 942 patients in total.Results of Meta-analysis showed the total effective rate of treatment（RR=1.20 95%CI 1.13-1.28，P<0.000 01），FEV1levels（MD=0.18，95%CI 0.07-0.28，P=0.0008），FEV1% levels（MD=5.25，95%CI 3.93-6.58，P<0.000 01）and PEF levels（MD=0.44，95%CI 0.29-0.58，P＜0.000 01）in the experimental group were significantly higher than those of the control group，with statistically significant differences. Conclusion Roxithromycin can improve lung function in adjuvant treatment of bronchial asthma，it has a significant effect.

［Key words］Roxithromycin；Bronchial asthma；Effectiveness；Meta-analysis

支气管哮喘［1-3］是以发作性喘息、气促、胸闷和咳嗽为主要临床症状的常见疾病，其发病实质是多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎性反应，主要的治疗方法是舒张支气管和控制气道炎症，而持续规律的抗炎治疗是支气管治疗的关键。罗红霉素作为大环内酯类药物的代表，除存在广谱的抗菌作用外，还具有稳定细胞膜，延缓机体内白细胞的聚集、黏附、渗出，削弱粒细胞的趋化作用，抑制多种炎症介质和细胞因子的释放，加速中性粒细胞凋亡等较强的抗炎活性［4］。多项临床对照试验探讨了罗红霉素辅助治疗支气管哮喘的效果，但各研究的样本量均较小，检验功效较低，其结论的参考价值局限。因此，本研究采用Meta分析的方法，对多项同类研究进行效应合并，系统评价罗红霉素辅助治疗支气管哮喘的有效性，旨在为临床治疗提供科学参考。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型国内外公开发表的随机对照试验

（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2研究对象符合国内外现行的支气管哮喘诊断标准。排除支气管哮喘急性发作期患者，呼吸系统其他严重疾病患者，严重的器质性病变患者，恶性肿瘤或其他消耗性疾病患者，有大环内酯类抗生素或激素过敏史者，妊娠期或哺乳期妇女，近期有相关药物使用史者。

1.1.3干预措施对照组患者给予舒张支气管、缓解气道炎症等非急性期支气管哮喘的常规药物；试验组患者在对照组基础上口服罗红霉素，剂量不限，疗程≥2周。

1.1.4排除标准①非随机对照实验；②疗效评价的标准不统一；③数据资料无法提取或资料质量较差；④无本研究关注的结局指标。

1.2检索策略

检索PubMed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库。检索时限为1987年1月～2015年12月。中文检索词为“罗红霉素”“支气管哮喘”；英文检索词为“Roxithromycin”“Bronchial Asthma”。此外，追溯纳入研究的参考文献。

1.3资料提取和质量评价

1.3.1资料提取将检索到的全部文献分别由2名研究者各自根据纳入与排除标准进行审核筛选，然后双方交叉核对入选文献，如遇分歧讨论解决，最终共同确定纳入研究的文献。对纳入的文献提取主要资料：①纳入研究的题目、出处、作者、发表年份；②试验的方案、随机的具体方法、随机分配的操作；③研究对象、各组人数、干预措施、治疗时间、结局指标。

1.3.2疗效评价依据2008版支气管哮喘防治指南疗效判定标准评价疗效。①临床控制：哮喘症状完全缓解或偶有轻度发作但不需用药即可缓解［第1秒用力呼气容积（FEV1）或呼气峰流速值（PEF）增加量> 35%，或治疗后FEV1（或PEF）≥80%预计值］；②显效：哮喘发作的症状和频率较治疗前明显减轻，但仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂［FEV1（或PEF）增加量在25%～35%之间，或治疗后FEV1（或PEF）达到预计值的60%～79%，PEF昼夜波动率<20%］；③有效：哮喘发作较治疗前有所减轻，需要继续使用糖皮质激素或支气管扩张剂［FEV1（或PEF）增加量在15%～25%之间］；④无效（为便于分层统计，将“好转”和“无效”归于无效）：哮喘急性发作的频率和症状与治疗前无明显变化甚至加重。支气管哮喘治疗的总有效率=（临床控制+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.3质量评价文献质量评价按照Cochrane协作网系统评价手册评价，评价指标包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.4统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行数据分析，首先检测各项试验的临床异质性（I2检验），若P>0.1、I2<50%提示各试验具有同质性，可直接采用固定效应模型分析数据；反之则提示各试验间存在异质性，需采用随机效应模型分析数据。计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%置信区间（confidence Intervals，CI）为效应量；计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应统计分析量，区间估计采用95%CI；以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本信息

共纳入12篇文献［5-16］，涉及支气管哮喘患者942例。文献检索流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入研究文献质量评价结果

12项RCT均提及“随机”，其中有3项试验描述了随机的具体方法［5，7，12］，但都未提及随机化隐藏、盲法以及研究病例的撤出和退出情况，所有试验的结果数据完整，选择性报告研究结果偏倚的风险较小［5-16］。

2.3Meta分析结果

2.3.1治疗总有效率4项试验提到治疗总有效率［7-9，11］，共涉及557例患者（试验组280例，对照组277例），I2检验提示各试验间同质（P=0.29，I2=20%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组患者治疗总有效率高于对照组，差异有高度统计学意义［RR=1.20，95%CI 1.13～1.28，P<0.000 01］。见图2。

表1　纳入研究的基本信息

图2　两组患者支气管哮喘治疗总有效率的Meta分析森林图

2.3.2肺功能改善情况共11项试验涉及肺功能指标的检测［5-8，10-16］，其中有8项涉及到FEV1水平［5，7，8，10，12，14-16］，6项涉及到FEV1%［5，6，11-13，15］，9项涉及到PEF水平［5-8，10，12-14，16］，涉及FEV1水平（P=0.96，I2=0%）和FEV1%（P=0.33，I2= 14%）的各试验间同质，采用固定效应模型进行数据分析。结果显示，试验组患者FEV1水平显著高于对照组，差异有高度统计学意义［MD=0.18，95%CI 0.07～0.28，P=0.0008］，见图3；试验组患者FEV1%较对照组有所改善，差异有高度统计学意义［MD=5.25，95%CI 3.93～6.58，P<0.000 01］，见图4。涉及PEF水平的各试验间存在统计学异质性（P=0.07，I2=45%），采用随机效应模型合并效应量分析。结果显示，试验组患者PEF水平较对照组高，差异有高度统计学意义［MD= 0.44，95%CI 0.29～0.58，P＜0.000 01］，见图5。

2.4发表偏倚

以PEF水平为指标绘制倒漏斗图，结果显示图形分布对称且呈倒置的漏斗状，表明纳入的各项研究偏倚较小，见图6。

图3　两组患者FEV1水平的Meta分析森林图

图4　两组患者FEV1%水平的Meta分析森林图

图5　两组患者PEF水平的Meta分析森林图

图6　PEF水平的倒漏斗图

3　讨论

本研究共纳入12项RCT，942例患者，对治疗总有效率和部分肺功能指标分析提示罗红霉素辅助治疗支气管哮喘具有明显效果，能够缓解气道高反应性，降低支气管哮喘发作的频率，改善患者的肺功能，提高患者的生存质量。但罗红霉素治疗支气管哮喘有效的机制并未十分明确，有学者证实［17-19］支气管哮喘患者多伴有支原体、衣原体的感染，这一感染因素的刺激可能是引起气道高反应的机制之一。由此推测，罗红霉素治疗支气管哮喘有效可能是其抗菌和抗炎作用的共同结果。此外，罗红霉素还可抑制细胞色素P-450活性，从而减缓茶碱类和激素类的代谢，这对于茶碱类和激素类治疗支气管哮喘也存在一定的协同作用。

此次纳入分析的各项试验所检测的指标虽然较多样，但主要涉及支气管哮喘患者服用罗红霉素后哮喘发作的频率和症状、各项肺功能指标的改善情况，这些检测指标虽然能够说明罗红霉素治疗支气管哮喘是否有效，但难以提示和验证罗红霉素治疗支气管哮喘是否由于其对炎症细胞、细胞因子或炎症介质合成和释放的抑制，因此开展检测支气管哮喘患者体液内炎症细胞、细胞因子或炎症介质含量的研究，有助于明确罗红霉素治疗支气管哮喘有效的真正机制。这一研究方法在此次Meta分析纳入的试验中虽有涉及，但因检测的体液、炎症细胞种类和细胞因子均有不同，难以进行综合分析。因此，设计严格周密、长期随访的多中心、大样本病例进行分层研究有助于进一步明确罗红霉素辅助治疗支气管哮喘有效的真实机制。

［1］AsthmaWorkgroup，ChineseThoracicSociety，ChineseSociet of General Practitioners.Chinese guideline for the prevention and management of bronchial asthma（Primary Health Care Version）［J］.J Thorac Dis，2013，5（5）：667-677.

［2］Dahlen SE，Dahlen B，Drazen JM.Asthma treatment guidelines meet the real world［J］.N Engl J Med，2011，354（18）：1769-1770.

［3］中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南［J］.中华结核与呼吸杂志，2008，31（3）：177-185.

［4］Sugihara E，Koyanagi T，Niizeki T，et al.Macrolide antibiotics directly reduce active oxygen generation by neutrophils in human peripheral blood［J］.Kurume Med J，2003，50（1-2）：9-15.

［5］郎明霞，戚建巨.小剂量罗红霉素对支气管哮喘患者气道高反应性的影响［J］.中国药房，2014，25（24）：2261-2263.

［6］郑小珍，刘积锋，钟蔚，等.小剂量罗红霉素对吸烟哮喘患者气道炎症的影响［J］.重庆医学，2013，42（28）：3357-3359.

［7］肖克安.罗红霉素联合布地奈德气雾剂治疗支气管哮喘的疗效观察［J］.中国医药指南，2013，11（3）：119-120.

［8］邹双喜.罗红霉素联合布地奈德气雾剂治疗支气管哮喘61例报告［J］.求医问药，2012，10（6）：812.

［9］曹伟.罗红霉素治疗慢性哮喘64例［J］.中国实用医药，2012，7（16）：151-152.

［10］徐晓荣，亓玉心，任丽.罗红霉素联合布地奈德气雾剂治疗支气管哮喘86例临床分析［J］.北方药学，2011，8（12）：14.

［11］严沛元.小剂量舒利迭联合罗红霉素治疗支气管哮喘的临床疗效［J］.海峡药学，2009，21（5）：116-117.

［12］颜雪琴，吴立琴，林洁，等.罗红霉素与布地奈德干粉吸入剂联用治疗哮喘的临床研究［J］.中国临床药理学与治疗学，2008，13（2）：184-187.

［13］刘积锋，钟蔚，钟小宁，等.小剂量罗红霉素对轻度哮喘吸烟患者治疗的影响［J］.临床肺科杂志，2007，12（6）：576-577.

［14］徐火，杜强，钱朝霞，等.罗红霉素联合布地奈德气雾剂治疗支气管哮喘的疗效观察［J］.淮海医药，2007，25（4）：312-313.

［15］段敏超，李家萱.罗红霉素治疗支气管哮喘急性发作36例临床观察［J］.华夏医学，2006，19（2）：314-315.

［16］戴士勇，李报春.罗红霉素对支气管哮喘患者的治疗作用及机理研究［J］.中国综合临床，2003，19（9）：808-809.

［17］刘剑，宫英.多索茶碱联合布地奈德治疗气管哮喘的临床疗效观察［J］.中国医药科学，2015，5（17）：110-112.

［18］Kraft M，Cassell GH，Pak J，et al.Mycoplasma pneumoniae andChlamydiapneumoniaeinasthma：effectof clarithromycin［J］.Chest，2002，121（6）：1782-1788.

［19］刘俊锋，庚俐莉.布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作的疗效观察［J］.中国医药科学，2015，5（11）：72-74.

A Meta-analysis of the effectiveness of Roxithromycin in the adjuvant treatment of bronchial asthma

LU Xiaolong1LIN Jingjing2
1.School of Medicine，Xinyang Vocational and Technical College.He'nan Province，Xinyang464000，China；2.Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Xinyang Vocational and Technical College，He'nan Province，Xinyang464000，China

R562.25

A

1674-4721（2016）09（c）-0179-05

2016-06-22本文编辑：程铭）