干扰素-α联合化疗治疗恶性黑色素瘤临床疗效观察

王丹平　范爱月　冯凌娇　林　忠▲

1.浙江省台州医院药剂科，浙江临海317000；2.浙江省临海市第一人民医院神经内科，浙江临海317000

干扰素-α联合化疗治疗恶性黑色素瘤临床疗效观察

王丹平1范爱月2冯凌娇1林忠1▲

1.浙江省台州医院药剂科，浙江临海317000；2.浙江省临海市第一人民医院神经内科，浙江临海317000

目的观察干扰素-α（INF-α）联合化疗治疗恶性黑色素瘤临床效果。方法选取2014年9月～2015年11月间于我院住院治疗的晚期恶性黑色素瘤患者共84例，以随机数字表法均分为对照组及观察组，每组42例。对照组给予常规DDAVC化疗方案治疗，观察组加用干扰素联合注射用达卡巴嗪（DTIC），观察两组血清免疫指标、临床疗效及不良反应。结果观察组化疗前后T淋巴细胞亚群活性比较差异无统计学意义（t=1.793、2.081、0.642、2.229，P＞0.05）；对照组化疗前后T淋巴细胞亚群活性水平比较差异具有统计学意义（t=9.264、7.839、5.633、8.129，P＜0.05）；两组治疗总有效率比较差异有统计学意义（χ2=13.574，P＜0.05）；治疗后两组患者均有不同程度的不良反应，观察组在恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少、肝功能及肾功能损伤发生率方面与对照组比较差异有统计学意义（χ2=12.69、17.68、19.04、23.78、16.54，P＜0.05）。结论干扰素-α联合化疗治疗恶性黑色素瘤具有明显疗效，可以在临床中推广使用。

干扰素；恶性黑色素瘤；化疗；达卡巴嗪；T淋巴细胞亚群

［Abstract］Objective To observe the clinical effects of interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma.Methods A total of 84 patients with advanced malignant melanoma who were hospitalized in our hospital from September 2014 to November 2015 were selected.They were assigned to the control group and the observation group via the random number table，with 42 patients in each group.The control group was given regular DDAVC chemotherapy，and the observation group was further given interferon combined with DTIC for injection.Serum immunological indicators，clinical curative effects，adverse reactions were observed between two groups.Results The activities of T lymphocyte subgroup before and after the chemotherapy in the observation group were not statistically significant（t=1.793，2.081，0.642，2.229，P＞0.05）；the activities of T lymphocyte subgroup before and after the chemotherapy in the control group were statistically significant（t=9.264，7.839，5.633，8.129，P＜0.05）；the treatment effective rates compared between the two groups were statistically significant（χ2=13.574，P＜0.05）；different degrees of adverse reactions were observed in both groups of patients after the treatment，and the incidence rates of nausea and vomit，leukopenia，decrease in hemoglobin，and damages of liver function and renal function compared with those in the control group were statistically significant（χ2=12.69，17.68，19.04，23.78，16.54，P＜0.05）.Conclusion Interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma has significant curative effects，which can be promoted in clinical application.

［Key words］Interferon；Malignant melanoma；Chemotherapy；Dacarbazine；T lymphocyte subgroup

恶性黑色素瘤是由皮肤与其他脏器的黑色素细胞改变产生的一种恶性肿瘤［1］。皮肤黑色素瘤表现为色素性皮损在数月或数年中发生明显改变。虽其发病率低，但其恶性度高，转移发生早，死亡率高，因此早期诊断、早期治疗很重要。恶性黑色素瘤大多发生于成人，巨大性先天性色素痣继发癌变的病例多见于儿童［2］。恶性黑色素瘤的临床症状，包括出血、瘙痒、压痛、溃疡等，一般来讲，黑色素瘤的症状与发病年龄相关，年轻患者一般表现为瘙痒、皮损的颜色变化和界限扩大，老年患者一般表现为皮损出现溃疡，通常提示预后不良。对早期未转移的损害应及早手术切除，应根据Breslow深度［3］确定切除皮损周边正常皮肤的范围，对于发生广泛转移者可采用联合化疗和放射治疗，生物化学治疗和分子靶向治疗具有很大的前景。本文应用干扰素-α联合化疗治疗黑色素瘤取得了较好的疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2014年9月～2015年11月间于我院住院治疗的晚期恶性黑色素瘤患者共84例。其中男46例，女38例，年龄25～69岁，平均（48.28±16.27）岁。将入组患者随机分为观察组和对照组，每组42例。其中观察组男24例，女18例，平均年龄（49.03±15.68）岁，病程3～19个月；对照组男22例，女20例，平均年龄（46.58±17.02）岁，病程4～21个月。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究得到我院医学伦理委员会讨论表决后批准，同意进行本次研究。

1.2入组及排除标准

入组标准：无其他心、肝、肾等重要脏器病变者；无精神疾病伴发，依从性良好者。患者本人及家属知情且同意入组观察者。排除标准：伴其他心、肝、肾等重要脏器病变者；伴发精神疾病，依从性较差者；患者本人或家属不知情或知情后反对入组观察者。

1.3方法

对照组患者运用常规DDAVC化疗方案［4］，具体操作步骤如下：静注注射用达卡巴嗪（DTIC）100 mg/m2，d1～5/3w；静注顺铂（DDP）20 mg/m2，d1，8/3w，静注长春新碱（VCR）2 mg，d1，8/3w；静注阿霉素（ADM）50 mg，d1，8/3w；嘱患者口服环己亚硝脲（CCNU）80 mg/m2，d1/6w。3次化疗，15 d为1个疗程。观察组于对照组DDAVC基础化疗的背景下，同时结合使用大剂量IFN-α，具体操作步骤如下：于化疗第3日皮下注射IFN-α 300万U+注射液2 mL；化疗第6日皮下注射IFN-α 600万U+注射液2 mL；化疗第9日皮下注射IFN-α 900万U+注射液2 mL，于15 d化疗结束后重复上述操作。

1.4评价指标

依据1997年世界卫生组织（WHO）制定的治疗效果评价标准［5］：将患者的疗效分为痊愈（CR）、显效（PR）、无效（NC）、恶化（PD），痊愈（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上；显效（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上；无效（NC）：病灶无改变，无新病灶出现，维持4周以上；恶化（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大＞25%，或出现新病灶。总有效率计算公式：总有效率=（CR+PR）/（CR+PR+NC+PD）×100%。于患者化疗结束后5 d进行患者血清学检查、肝功能及肾功能测定及淋巴细胞检测。依据1997年世界卫生组织（WHO）制定的抗癌药物的急性与亚急性毒性标准分级如下：0度：无毒性；Ⅰ度：轻度毒性；Ⅱ度：中度毒性；Ⅲ度：高度毒性；Ⅳ度：对患者生命构成威胁［5］。

1.5统计学方法

本研究所有数据均经SPSS16.0统计学软件进行分析，等级资料采用非参数检验，采用两个独立样本的Wlicoxon秩和检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，正态分布比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者免疫细胞水平比较

观察组患者化疗结束5 d后，血清学检测结果显示，T淋巴细胞亚群活性水平较化疗前有小幅度增强，但差异无统计学意义（t=1.793、2.081、0.642、2.229，P＞0.05）；而对照组患者化疗结束5 d后，T淋巴细胞亚群活性水平较化疗前明显减弱（t=9.264、7.839、5.633、8.129，P＜0.05），检测结果提示干扰素-α联合化疗在T细胞活性的控制中可以起到较为积极的作用，对机体免疫功能起到保护作用。见表1。

表1　两组患者免疫细胞水平比较（±s）

表1　两组患者免疫细胞水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＞0.05（t=1.793、2.081、0.642、2.229）；△P＜0.05（t=9.264、7.839、5.633、8.129）

组别n时间CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+观察组42对照组42治疗前治疗后治疗前治疗后59.78±6.34 61.07±5.89*60.02±6.33 43.36±4.98△44.97±6.02 45.02±6.13*45.01±5.82 30.93±3.74△32.38±6.58 34.79±4.96*33.64±6.17 25.78±3.10△1.39±0.27 1.31±0.23*1.34±0.20 1.20±0.17△

2.2两组患者治疗总有效率比较

化疗结束后5 d评价患者治疗有效率情况如下：观察组患者中痊愈7例，显效19例，有效率为61.9%；对照组患者中痊愈2例，显效11例，有效率为31.0%，两组患者总有效率比较差异具有统计学意义（χ2=13.574，P＜0.05），见表2。

表2　两组患者治疗总有效率比较

2.3两组患者不良反应比较

治疗后两组患者均出现了不同程度的不良反应，观察组患者的恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少、肝功能（观察组：Ⅰ度1例、Ⅱ度1例、Ⅲ度2例；对照组：Ⅰ度2例、Ⅱ度2例、Ⅲ度4例）及肾功能损伤（观察组：Ⅰ度3例、Ⅱ度3例、Ⅲ度1例；对照组：Ⅰ度6例；Ⅱ度6例；Ⅲ度5例）的发生率均明显低于对照组患者（χ2=12.69、17.68、19.04、23.78、16.54，P＜0.05）；观察组患者的血小板减少情况与对照组比较差异无统计学意义（χ2=1.27，P＞0.05），见表3。

表3　两组患者不良反应比较［n（%）］

3　讨论

黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位［6］。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移［7］。早期诊断和治疗因而显得尤为重要［8］。以往临床中对于该疾病主要采取放疗、化疗及手术治疗等手段［9］。其中，手术切除是治疗恶性黑色素瘤的主要手段，但行此方式治疗的患者多会出现转移或复发，患者常预后不良［10］。放射治疗仅对某些早期的雀斑型有效，但对其他类型效果不佳，而化疗（以氮烯咪胺为主）方式虽存在一定效果，但是该疾病对其敏感度较低，无法满足临床所需［11］。

近年来，随着医疗技术的不断发展，干扰素的种类也在不断创新，其大量生产并于临床中广泛应用，依据其来源、抗原特性及生化特性将其分为α、β、γ三种类别，其中α干扰素应用最为广泛［12］。因传统治疗手段对黑色素瘤患者效果不佳，故以干扰素作为潜在应用价值辅助治疗在黑色素瘤患者临床治疗中已被广泛应用，并取得不菲成绩［13］。迄今为止，国内外大量学者对此方面进行研究［14］，分别采用高、中、低不同剂量的干扰素进行实验，结果发现，仅有高剂量干扰素效果最佳，其余剂量均疗效不佳。本次研究中，观察组患者干扰素使用剂量归属高剂量范畴之内，其总有效率（61.9%）明显高于对照组患者（31.0%），表明高剂量干扰对黑色素瘤患者治疗效果较好，与以往文献报道基本一致［15］。除却与氮烯咪胺为主的药物搭配较为合理外，干扰素-α免疫治疗也对肿瘤细胞的生长、繁殖等起到抑制作用。本次研究表明，恶性黑色素瘤可在免疫治疗下自行消退，提示机体免疫功能的好坏与肿瘤的发展关系密切。干扰素-α可使患者体内肿瘤结节内大量聚集淋巴细胞，增强树突状细胞呈递抗原的作用［16］，从而改善患者免疫反应，激活LAK及NK细胞，直接对肿瘤细胞进行溶解。目前，检测T淋巴细胞亚群是观察机体细胞免疫水平的主要手段［17］。本次研究中，化疗结束5 d后，血清学检测结果显示，T淋巴细胞亚群活性水平较化疗前有小幅度增强，但差异无统计学意义，而对照组患者化疗结束5 d后，T淋巴细胞亚群活性水平较化疗前明显减弱。本次研究中，两组患者均出现了不同程度的不良反应，观察组患者的恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少、肝功能及肾功能受损的发生率均明显低于对照组患者；观察组患者的血小板减少情况与对照组比较无明显统计学差异。由此可见，使用大剂量干扰素对患者进行治疗副作用较大，多表现为慢性疲劳、恶心、头痛等症状［18］。以往有学者研究发现［19］，对存在高危复发因素的患者使用大剂量干扰素进行治疗后，其所带来的毒副作用可明显增加疾病复发的几率。同时，有文献报道称，联合白介素-2、组胺及干扰素对患者进行治疗可减少干扰素使用剂量，从而减少毒副作用产生，其安全性、耐受性及治疗效果方面均有一定提升［20］。本次研究主要问题在于样本数量较少，因此干扰素联合化疗是否为恶性黑色素瘤患者独立预后因素还有待进一步研究。

综上所述，应用干扰素-α联合化疗治疗黑色素瘤取得较好疗效，值得临床推敲后广泛应用。

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Observation of clinical curative effects of interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma

WANG Danping1FAN Aiyue2FENG Lingjiao1LIN Zhong1
1.Pharmacy Department，Zhejiang Taizhou Hospital，Linhai 317000，China；2.Department of Neurology，Linhai First People's Hospital in Zhejiang Province，Linhai 317000，China

R739.5

B

1673-9701（2016）24-0100-04

2016-06-05）

浙江省医药卫生科技计划项目（2015KYB436）▲