氧化苦参碱联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影响

2016-10-19高丹

中国现代医生 2016年24期

关键词：拉米夫定苦参碱乙型肝炎

高　丹

辽宁省东港市中医院肝病科，辽宁东港118300

氧化苦参碱联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影响

高丹

辽宁省东港市中医院肝病科，辽宁东港118300

目的探讨氧化苦参碱联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影响。方法选择2014年1月～2015年6月在我院治疗的慢性乙型肝炎患者60例的临床资料进行回顾性分析。其中30例患者采用拉米夫定治疗为对照组，另外30例患者在此基础上给予氧化苦参碱治疗为研究组。比较两组的临床疗效、血清IL-2、IL-4、IL-10水平。结果研究组HBV应答率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率显著高于对照组（P＜0.05），HBV-YMDD变异率显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。研究组临床疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后，IL-2水平较治疗前显著升高，IL-4、IL-10水平较治疗前显著下降，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。治疗后，研究组患者IL-2水平显著高于对照组，IL-4、IL-10水平显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。结论联合氧化苦参碱及拉米夫定治疗慢性乙型肝炎能够显著改善临床疗效，改善患者血清炎性因子水平。

氧化苦参碱；拉米夫定；慢性乙型肝炎；血清炎性因子

［Abstract］Objective To discuss the effect of Matrine oxide combined with Lamivudine on IL-2，IL-4，IL-10 for Chronic hepatitis B.Methods Clinical data of 60 cases with Chronic hepatitis B from Jan 2014 to Jun 2015 were respectively analyzed.30 cases of control group weretreated with Lamivudine，and 30 cases of study group were treatedwith Matrine oxide combined with Lamivudine.Clinical efficacy，IL-2，IL-4 and IL-10 levels of two groups were compared.Results The HBV response rate，HBV-DNA negative rate and HBeAg negative conversion rate of study group were higher than that in the control group，and HBV-YMDD mutation rate was lower than that in the control group（P＜0.05 or＜0.01）.Total effective rate of study group was higher than that in the control group（P＜0.05）.After treatment，IL-2 levels of two groups were higher than before treatment，and IL-4 and IL-10 levels of two groups were lower than before treatment（P＜0.01）.After treatment，IL-2 level of study group was higher than that in the control group，and IL-4 and IL-10 levels of study group were lower than that in the control group（P＜0.01）.Conclusion Matrine oxide combined with Lamivudine for Chronic hepatitis B can improve clinical efficacy，and the level of serum inflammatory factors.

［Key words］Matrine oxide；Lamivudine；Chronic hepatitis B；Serum inflammatory factors

乙肝病毒对肝细胞反复损伤，发展为重症肝炎，最终发展为肝硬化甚至肝癌，造成不良预后［1］。慢性乙型肝炎病情发展过程中，炎性因子发挥了重要的作用。拉米夫定是临床上常用的治疗慢性乙型肝炎的药物，属于抗病毒药物。但长期用药，有一定的耐药性，并且容易复发［2，3］。氧化苦参碱是从生物碱中提取的活性成分，能够抑制乙肝病毒的复制，抗肝纤维化。本研究分析联合氧化苦参碱及拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对患者血清炎性因子的影响。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2014年1月～2015年6月在我院治疗的慢性乙型肝炎患者60例的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：符合慢性乙型肝炎的诊断标准，入组前6个月未接种乙肝疫苗，未接受抗病毒治疗，血清HBVDNA定量≥1×105拷贝/mL，血清表面抗原和e抗原阳性持续时间超过6个月；2倍正常值上限＜ALT＜10倍正常值上限；所有患者对治疗均知情同意；所有患者临床资料完整。排除标准：合并有其他肝炎病毒感染的患者；合并药物性肝炎、酒精性肝炎的患者；合并肝癌、肝硬化的患者；合并其他系统严重疾病的患者；有精神病史不能配合治疗的患者；对药物过敏的患者。其中30例患者采用拉米夫定治疗为对照组，男18例，女12例，平均年龄（41.3±10.1）岁，平均病程（6.0±1.1）年；另30例患者在此基础上给予氧化苦参碱治疗为研究组，男17例，女13例，平均年龄（42.1± 11.0）岁，平均病程（6.2±1.3）年。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2治疗方法

两组患者均给予保肝对症治疗。对照组给予拉米夫定（湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H20103481）治疗，每次100 mg，每天1次，口服。研究组在此基础上给予氧化苦参碱（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20057479）治疗，600 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉点滴，每天1次。两组患者均治疗6个月。

1.3疗效评价［4］

基本治愈：症状体征消失，肝脏体积显著缩小，脾脏体积显著缩小，肝功能、肝纤维化指标恢复正常；显效：症状体征消失、肝脏体积、脾脏体积有所缩小，肝功能恢复正常或者肝功能指标较治疗前下降超过70%，并持续6个月，肝纤维化指标至少1项恢复正常；有效：症状体征基本消失，肝脏体积、脾脏体积未进一步增大，肝功能正常或者肝功能指标较治疗前下降超过50%，并持续3个月，肝纤维化指标有所好转；无效：达不到上述标准。

1.4观察指标

治疗前后采集晨起空腹肘静脉检测IL-2、IL-4、IL-10，采用ELISA法检测，所有操作严格按照说明书进行。观察治疗后两组患者HBV应答率（患者经治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到以及HbeAg血清学转换）、HBV-YMDD变异率（乙肝病毒P基因发生变异率）、HBV-DNA转阴率（HBV-DNA检测阴性率）、HBeAg转阴率（HBeAg检测阴性率）。

1.5统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.2两组临床疗效比较

见表2。研究组总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.880，P＜0.05）。

2　结果

2.1两组治疗后HBV应答率、HBV-YMDD变异率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率比较

见表1。研究组HBV应答率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率显著高于对照组（P＜0.05），HBV-YMDD变异率显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。

表1　两组治疗后HBV应答率、HBV-YMDD变异率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率比较［n（%）］

表2　两组临床疗效比较［n（%）］

2.3两组治疗前后血清炎性因子比较

见表3。两组治疗后，IL-2水平较治疗前显著升高，IL-4、IL-10水平较治疗前显著下降，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。治疗后，研究组患者IL-2水平显著高于对照组，IL-4、IL-10水平显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。

表3　两组治疗前后血清炎性因子比较（x±s，ng/L）

3　讨论

慢性乙型肝炎是一种世界性疾病，发展中国家发病率更高，其起病缓慢，亚临床型及慢性型常见，无黄疸型HBsAg持续阳性者慢性化。主要通过血液、母婴、性接触传播。急性乙型病毒性肝炎患者迁延6个月为慢性迁延性肝炎，反复出现疲乏、消化道症状、肝区不适、肝脏肿大，肝功能检查显示血清转氨酶反复或者持续升高，病情迁延反复达数年，预后较好，部分患者可转为慢性活动性肝炎。慢性活动性肝炎是指病程超过半年，出现厌食、恶心、腹胀等消化道症状及乏力、萎靡、失眠、肝区痛等症状，肝脏肿大，可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张、肝病面容、肝功能持续异常，血浆白蛋白改变。黄疸是慢性乙型肝炎的常见症状，主要因肝脏功能受损，胆红素摄取、分泌、排泄功能障碍等导致血液中胆红素浓度升高，出现黄疸症状。肝脏炎症、充血、水肿可出现肝脏肿大。乙肝久治不愈、反复发作，肝内纤维结缔组织增生，降解活性不足，导致肝纤维化形成，是乙肝向肝硬化方向发展的中间阶段。除此之外，患者还会表现为肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、内分泌失调等肝外表现。

拉米夫定属于核苷类药物，在细胞内磷酸化，称为拉米夫定三磷酸盐，并通过乙型肝炎病毒多聚酶嵌入到病毒的DNA中形成环腺苷磷酸，导致DNA链合成中止，发挥抗病毒的作用。拉米夫定的抗病毒作用强，主要作用位点是抑制乙肝病毒的HBV-DNA的聚合酶和逆转录酶，作用后由于病毒受到强烈抑制，所以患者肝功能如生化学、组织学均有明显改善。所以拉米夫定目前在我国得到广泛的应用。但随着药物的广泛应用，也出现较多的临床问题。拉米夫定的主要适应证：乙肝病毒复制活跃，主要表现为HBV-DNA强阳性，定量检测超过105拷贝/mL。通常临床上“大三阳”的患者，病毒复制活跃，因此也是拉米夫定的适应证之一；另外，肝功能损伤的患者，ALT水平升高，也是拉米夫定的适应证。拉米夫定需要长期服药，临床上疗程较长。长期服用有一些不良反应，如病毒基因突变等。患者ALT恢复正常，HBV-DNA转阴，治疗前的大三阳转为小三阳可考虑停药。过早的停药容易导致复发，病情加重。乙肝病毒的YMDD变异中的YMDD代表了四个氨基酸，位于乙肝病毒DNA聚合酶上的活性位点，也是拉米夫定所抑制的位点。在拉米夫定治疗过程中，病毒为了逃避药物的抑制作用，在YMDD位点上发生基因突变，突变后病毒逃避了药物的抑制作用，所以这种突变实际上是病毒自身的突变，药物起到了一个选择作用。目前的实验室结果显示，发生YMDD变异后，病毒的毒力下降，复制能力下降，复制速度较野生株复制速度慢，或者虽然可以复制，但只能处于低度复制状态。

氧化苦参碱及苦参素主要治疗慢性乙肝及肿瘤、化疗导致的白细胞计数下降或者其他原因导致的白细胞减少症［5，6］。具有明显升高外周白细胞计数的作用，白细胞计数峰值出现在首次给药的第4天。氧化苦参碱对体外肝细胞有诱导分化的作用，能够抑制肝细胞分泌甲胎蛋白，减少PLC/PRF/5细胞分泌HBsAg，能够逆转肝细胞的恶性表型，诱导肝细胞向正常细胞方向分化［7，8］。慢性乙型肝炎患者在细胞的反复破坏和修复过程中，会发展为肝纤维化，肝纤维化是肝组织对炎性反应的自我修复过程，而过度的纤维化导致肝小叶结构改变、假小叶形成，导致肝硬化、门静脉高压、肝脏衰竭［9-11］。细胞因子在肝纤维化的发展过程中发挥了重要的作用［12，13］。在本次研究中，研究组患者总有效率优于对照组，研究组HBV应答率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率显著高于对照组，HBV-YMDD变异率显著低于对照组，差异有统计学意义，研究组患者IL-2水平显著高于对照组，IL-4、IL-10水平显著低于对照组，说明在拉米夫定治疗的基础上加用氧化苦参碱治疗，能够显著提高临床疗效，提高转阴率，降低YMDD变异率，改善炎性因子水平，有利于延缓甚至预防肝硬化的发生［14，15］。

综上所述，联合氧化苦参碱及拉米夫定治疗慢性乙型肝炎能够显著提高临床疗效，改善血清IL-2、IL-4、IL-10水平。

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