胰岛素强化治疗对重度烧伤并发应激性高血糖老年患者早期认知功能及预后的影响

孙　勇，范　薇，王光军，於国军，张大维



·论著·

胰岛素强化治疗对重度烧伤并发应激性高血糖老年患者早期认知功能及预后的影响

孙勇，范薇，王光军，於国军，张大维

目的探讨胰岛素强化治疗对重度烧伤并发应激性高血糖老年患者早期认知功能、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100β含量和预后的影响。方法80例重度烧伤并发应激性高血糖老年患者，按随机数字表法分为强化组(40例)和常规组(40例)，强化组患者入院后即行胰岛素强化治疗，将血糖水平控制在6.0～8.0mmol/L，常规组患者入院后予以临床常规治疗，胰岛素控制血糖水平在8.1～10.0mmol/L。分别于入院即时(T0)，治疗开始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)测定简易精神状态量表(MMSE)评分、评价认知功能障碍的发生率，并检测血清NSE和S100β含量。观察两组患者多器官功能衰竭综合征(MODS)、脓毒症、低血糖发生率及病死率。结果治疗第2～7天，强化组MMSE评分显著高于相应时间点常规组，认知功能障碍发生率、血清NSE和S100β含量明显低于常规组(P<0.05)。与入院即时比较，常规组和强化组分别从治疗第5～7天和第2～7天MMSE评分升高，认知功能障碍发生率和血清NSE、S100β含量下降(P<0.05)。与常规组比较，强化组治疗近期MODS及脓毒症发生率显著下降(P<0.05)，低血糖发生率及病死率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论胰岛素强化治疗可以改善重度烧伤老年患者早期认知功能，减少MODS和脓毒症发生率，降低患者血清NSE和S100β含量。

烧伤; 胰岛素; 高血糖; 认知功能障碍; 老年

任何直接或间接损伤大脑皮层结构或功能的因素都可以引起认知功能的改变，老年患者由于本身神经系统的生理学退化(如组织代谢力下降、脑内神经递质合成减少、炎症因子的神经毒性作用等)[1]，认知功能障碍发生率高于其他年龄段人群,当其再遭受严重烧创伤时，就更容易出现认知功能障碍。大量动物实验证明胰岛素能够有效改善重大创伤下机体应激性高血糖状态，抑制神经原细胞的凋亡，调节脑代谢，具有脑保护作用[2]。本研究针对重度烧伤并发应激性高血糖的老年患者施以胰岛素强化治疗，观察其对患者的认知功能和预后的影响，报告如下。

资料与方法

1一般资料

笔者选取2005年1月～2015年8月收治的老年重度烧伤患者80例，年龄60～75岁,男女不限。入选标准：(1)伤前一般情况良好，意识清醒，无神经系统或精神类病史，无酗酒或精神类药物服用史，无心、脑、肺等重要脏器功能障碍，无视听及沟通障碍。(2)伤后6～10h入院治疗,且符合重度烧伤诊断标准(烧伤总面积30%～49%，以Ⅱ度烧伤为主,烧伤部位主要位于躯干和四肢)，无严重复合伤,无呼吸道损伤。(3)合并应激性高血糖(新入院两次血糖检测：空腹血糖>6.1mmol/L或随机血糖>11.1mmol/L[3]),既往无糖尿病史或其他内分泌及代谢性疾病病史。(4)治疗期间未服用或未行全身麻醉等影响认知功能的药物或治疗操作。采用随机数字表法将患者分为强化组和常规组，每组40例。本研究已获医院伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。

2治疗方案

两组患者入院后即建立中心静脉通路,强化组予以连接胰岛素微量注射泵,初始胰岛素泵注速度2～4U/h，依据血糖监测值调节泵注量，目标血糖值6.0～8.0mmol/L[4],采用One-Touch型血糖仪(美国,强生公司)监测血糖，1次/1～2h，直至胰岛素减量及停用后24h血糖值≤8mmol/L。常规组皮下注射胰岛素，目标血糖值8.1～10.0mmol/L，监测血糖，1次/1～2h。两组患者血糖达到目标范围后，减少或停止使用胰岛素；血糖波动较大时，调整胰岛素用量；当血糖值<3.8mmol/L时，补充葡萄糖注射液，达上述水平后停止输注。

两组患者常规抗休克、抗感染及营养支持等治疗，如需全胃肠外营养治疗，正常给予所需胰岛素，并监测外周血糖，治疗方案大致相同。

3观察指标

3.1认知功能的评价采用双盲法分别于入院即时(T0)，治疗开始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)应用简易精神状态量表(MMSE)评定患者认知功能，包括定向力(0～10分)、重复能力和记忆力(0～6分)、计算能力(0～5分)和语言能力(0～9分)，评分范围0～30分。MMSE评分28～30分为正常，无认知功能障碍，MMSE评分﹤28分认为出现认知功能障碍(24～27分为轻度认知功能障碍，19～23分为中度认知功能障碍，0～18分为重度认知功能障碍[5])。

3.2血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S100β含量抽取患者入院即时(T0)，治疗开始第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)、第5天(T4)和第7天(T5)静脉血样，离心后取血清置于-80℃冰箱内保存待用，酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清NSE和S100β含量(试剂盒购自上海信誉生物科技有限公司)。

3.3临床疗效相关情况观察两组患者近期(28d)多器官功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、脓毒症、低血糖(<3.8mmol/L为低血糖[6])发生率及病死率。

4统计分析

结　果

1两组患者一般情况比较

两组患者一般情况，包括年龄、性别构成、身高、体重、受教育程度、烧伤面积和入院即时血糖和糖化血红蛋白差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2治疗期间MMSE评分及认知功能障碍发生率

组间比较：治疗第2～7天，强化组MMSE评分显著高于相应时间点常规组，认知功能障碍发生率明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

组内比较：与入院即时比较，常规组和强化组分别从治疗第5～7天和第2～7天MMSE评分显著升高，认知功能障碍发生率下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2、3。

3治疗过程中患者血清NSE和S100β含量变化

组间比较：治疗第2～7天，强化组患者血清NSE和S100β含量显著低于相应时间点常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。

组内比较：与入院即时比较，常规组和强化组分别从治疗第5～7天和第2～7天血清NSE和S100β含量下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4、5。

4两组患者近期临床疗效相关情况

与常规组比较，强化组治疗近期(28d)MODS、脓毒症发生率显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，低血糖发生率及病死率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，表6。

表1　两组患者一般情况比较

表2　两组患者MMSE评分比较

与常规组比较：*P<0.05，**P<0.01；与T0比较：#P<0.05，##P<0.01

表3　两组患者认知功能障碍发生率(%)

与常规组比较：*P<0.05,**P<0.01；与T0比较：#P<0.05，##P<0.01

表4　两组患者血清NSE含量变化

与常规组比较:*P<0.05,**P<0.01；与T0比较:#P<0.05，##P<0.01

表5　两组患者血清S100β含量变化

与常规组比较：*P< 0.05,**P<0.01；与T0比较：#P<0.05，##P<0.01

表6　两组患者近期临床疗效相关情况比较(%)

与常规组比较：*P<0.05

讨　论

重度烧伤常伴发应激性高血糖，高血糖状态持续存在会导致机体烧伤休克期过渡不平稳，感染期延长，创面愈合困难，增加病程中MODS和脓毒症等的发生，这已成为重度烧伤死亡率居高不下的一个独立因素。目前认为高血糖与应激状态下机体交感神经兴奋，儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素等促糖激素分泌有关，同时胰岛B细胞功能受损、组织糖利用障碍、胰岛素抵抗等因素也是导致机体持续遭受高糖攻击的重要原因[7]。严重烧伤患者尤其是老年患者由于病程中体液大量丢失，循环和神经内分泌因子再分布，脑组织灌注减少，酸性物质堆积，导致大脑皮层结构或功能不同程度受损，引发认知功能障碍[8]。

应激和炎症是认知功能障碍的诱发因素之一，而在严重烧伤的老年患者中应激性高血糖与认知功能障碍常常相伴出现，且烧伤程度越重、血糖增高越明显，对认知功能影响也越大。Jeschke等[9]实验证明对应激状态下的机体给予外源性胰岛素不仅可以有效控制高血糖状态，还可以改善神经系统功能，减少病理性损害。目前，对于重症患者并发应激性高血糖时实施胰岛素治疗，将血糖水平控制在什么范围并无统一标准。依据美国波特兰标准，血糖水平在6.0～8.0mmol/L可有效改善患者预后，其死亡率、伤口感染率与非糖尿病患者无差异，但有发生低血糖的风险。持续的低血糖不仅增加了脑功能障碍和心、脑血管意外的风险，严重的还会危及生命。而Bellomo和Egi[10]认为，血糖水平安全范围为8.0～10.0mmol/L，这可以降低低血糖的发生率，且患者预后与血糖控制在6.0～8.0mmol/L水平的患者并无差异。本实验对受试者实施胰岛素强化和常规两种治疗方案，分别将两组患者血糖控制在6.0～8.0mmol/L和8.1～10.0mmol/L，旨在观察不同血糖水平对老年患者认知功能和预后的影响。结果显示，治疗第2～7天，强化组MMSE评分显著高于相应时间点常规组，认知功能障碍发生率明显降低。有文献报道[10]胰岛素脑保护作用主要与以下机制相关：(1)胰岛素可以维护血脑屏障的完整性，减轻线粒体肿胀，促进神经元细胞内Ca2+外流，增加细胞外-氨基丁酸(GABA)的释放，抑制凋亡，减少神经元损伤。NSE和S100β是神经系统损伤较敏感和特异的化学标记物，广泛存在于脑细胞内。目前认为当认知功能障碍发生时，神经细胞遭受缺血低氧、炎症因子及应激损伤，细胞膜通透性改变。神经细胞受损时，NSE及S100β等损伤标记物会大量漏出，通过血脑屏障入血，通过监测外周血NSE及S100β水平可一定程度反映患者脑损伤情况。结果显示胰岛素强化组在治疗第2～7天，血清NSE和S100β含量明显低于常规组，此结果与两组MMSE评分相一致。同时，通过体外细胞培养实验证明，胰岛素还对胆碱能和多巴胺能神经元有促生长作用。(2)胰岛素可以影响海马突触的可塑性进而影响学习记忆功能，还能减少淀粉样蛋白(Aβ)的生成，促进其降解，而Aβ的聚集与认知功能的改变密切相关。它还能提高胰岛素样生长因子水平，胰岛素样生长因子对脑损伤或生理性衰老所致的认知损伤和空间记忆都有积极的作用[11]。此外，胰岛素自身的降糖和抗炎作用在改善认知功能方面也不容忽视，它可以改善烧伤后机体的负氮平衡，促进创基的修复，调节脑代谢，减少神经毒性。

重症烧伤患者机体处于应激状态，常常表现为容量不足、血糖异常升高及过度炎性反应，加之烧伤本身的病程特点往往波及机体多个器官，出现MODS、脓毒症等严重并发症。本研究表明胰岛素强化治疗不仅可以稳定血糖，还可以有效降低MODS和脓毒症发生率，改善预后。这可能与胰岛素通过参与细胞及体液免疫，改变炎症介质趋化、吞噬功能，同时活化内皮细胞，改善血液及有害物滞留，中断感染和功能不全的恶性循环有关。

综上所述，对重度烧伤并发应激性高血糖的老年患者实施胰岛素强化治疗，可以改善患者早期认知功能，减少MODS和脓毒症发生率。但在胰岛素的使用过程中，临床工作者应做到精密调控和及时干预，以期取得更有效而安全的疗效。

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(本文编辑： 秦楠)

Effects of insulin intensive therapy on early cognitive function and prognosis of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia

SUN Yong1,FAN Wei2,WANG Guang-jun1,YU Guo-jun1,ZHANG Da-wei1

(1.Department of Burn and Plastic Surgery,Huai’an First People’s Hospital,Nanjing Medical University，Huai’an223300,China；2.Department of Anesthesiology,Huai’an First People’s Hospital,Nanjing Medical University，Huai’an223300,China)

ObjectiveTo investigate the effects of insulin intensive therapy on early cognitive function, contents of NSE and S100β and prognosis of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia. MethodsEighty elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia were randomly divided into intensive group(n=40) and conventional group(n=40). Insulin intensive therapy was given to the patients in the intensive group to maintain blood glucose level at 6.0-8.0mmol/L ofter admission. Blood glucose level of patients in the conventional group was maintained at 8.1-10.0mmol/L under routine clinical treatment. MMSE(mini-mental state examination) score and the incidence rate of cognitive dysfunction were measured at the time of admission(T0) and at 1d(T1),2d(T2),3d(T3),5d(T4),7d(T5) after treatment. Also,the serum contents of NSE and S100β were determined at the same time as before. The incidence rates of MODS,sepsis,hypoglycemia and death were recorded in the two groups. ResultsMMSE scores in the intensive group were higher,while the incidence rates of cognitive dysfunction and the serum contents of NSE and S100β were lower than those of the conventional group from T2-T5(P<0.05). Compared with T0,MMSE scores in the intensive group and conventional group were increased at T2-T5and at T4-T5respectively,while cognitive dysfunction and the serum contents of NSE and S100β were decreased(P<0.05). Incidence rate of MODS and sepsis were obviously lower in the intensive group than the conventional group after insulin intensive therapy. ConclusionInsulin intensive therapy can improve cognitive function,reduce incidence rates of MODS and sepsis,and decrease serum contents of NSE and S100β of elderly patients with severe burn complicated with stress hyperglycemia.

burn; insulin； hyperglycemia; cognitive dysfunction； elderly

1009-4237(2016)09-0549-04

223300 江苏，南京医科大学附属淮安第一医院烧伤整形科(孙勇，王光军，於国军，张大维)，麻醉科(范薇)

R 644

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2016.09.011

2015-09-05;

2015-12-11)