广西壮族与汉族患者肾移植术后他克莫司血药浓度的比较

罗　欢　顾国龙　黄　冰　罗　靖　谢泷宽

(广西中医药大学附属瑞康医院检验科，广西 宁市 530011)



·临床研究·

广西壮族与汉族患者肾移植术后他克莫司血药浓度的比较

罗欢*顾国龙黄冰罗靖谢泷宽

(广西中医药大学附属瑞康医院检验科，广西 宁市 530011)

目的:比较分析广西壮族与汉族患者肾移植术后不同时期他克莫司血药浓度的差别。方法:采用酶放大免疫分析(EMIT)法，对17例壮族和28例汉族患者肾移植术后的他克莫司血药浓度进行监测，按族别、术后时间分组，同时根据肾中毒和移植排斥反应的判断标准，对所测得的结果及疗效进行统计学分析。 结果:肾移植术后<1、1～3、4～6、7～12、13～24、>24个月等时间段他克莫司平均血药浓度，壮族患者为(11.3±3.0)、(9.3±2.4)、(7.8±2.1)、(7.1±1.8)、(5.7±2.3)和(4.5±1.5) μg/L，汉族患者为(9.7±2.2)、(8.9±3.6)、(8.1±1.7)、(6.9±2.6)、(5.4±3.1)和(4.6±1.4) μg/L。除了在术后1个月内，壮族与汉族他克莫司平均血药浓度比较差异有统计学意义(P<0.05)外，其余时间段均差异无统计学意义(P>0.05)。不同时期壮族与汉族患者发生中毒反应时他克莫司平均血药浓度和血肌酐(Scr)值也差异无统计学意义(P>0.05)。结论:广西壮族患者他克莫司血药浓度可参考汉族的血药浓度范围。

广西壮族；汉族；肾移植；他克莫司；血药浓度

他克莫司(tacrolimus，FK506)是一种大环内酯类强效免疫抑制剂，正在逐步取代环孢素成为器官移植免疫抑制的首选药物。但是他克莫司在个体间差异大，有效治疗窗窄，极易造成肾中毒和急性排斥反应，因此需要通过血药浓度监测及时调整其用药剂量。有研究表明，他克莫司在不同种族间的血药浓度存在一定差异[1,2]。有关壮族与汉族他克莫司血药浓度的比较分析尚未见报道。本文采用酶放大免疫分析法(enzyme multiplied immunoassay technique，EMIT)监测广西壮族和汉族肾移植术后患者不同时期的他克莫司血药浓度，并比较他们的差别及其临床疗效，建立患者理想治疗窗，旨在为临床合理用药提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料

2008年4月至2013年6月在本院行首次同种异体肾移植手术的45例广西患者，其中壮族17例，男12例、女5例，年龄22～58岁，平均(38.8 ±5.9)岁，体重(56.2±8.9)kg；汉族28例，男19例、女9例，年龄21～63岁，平均(41.2 ±9.3)岁，体重(58.7±10.3)kg。2组患者比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2免疫抑制方案

术后患者采用他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制剂治疗方案。患者术后第3天开始服用他克莫司，起始剂量为0.1～ 0.15 mg/(kg·d)，于早、晚间隔12 h分2次服用，以后根据血药浓度及临床情况及时调整剂量。结合临床诊断，他克莫司中毒反应和急性排斥反应判断标准参见文献[3]。

1.3他克莫司血浓度监测

1.3.1样本采集采血时间均为早晨服药前空腹抽静脉血2 mL置EDTA-K2抗凝管中。患者常规服用他克莫司0～1个月，每周测定2次；1～3个月内每周测定1次；3～6个月内每2周测定1次；7～12个月，每个月测定1 次；12个月后不定期测定。

1.3.2检测方法他克莫司谷浓度用EMIT法监测，Syva药物浓度分析系统(Viva-E型)、他克莫司检测试剂、质控品、定标液、样本前处理液均由德国Siemens公司提供，按他克莫司检测试剂盒说明书检测。每次测定样品时随行测定低、中、高浓度质控样品。该方法最低检测浓度为2 μg/L，低于2 μg/L以2 μg/L计。

1.4统计学方法

2　结　果

2.1广西壮族与汉族患者他克莫司血药浓度比较

45例肾移植患者共测定FK506血药浓度948次，按族别和肾移植术后时间进行分组t检验，结果显示，在术后1个月内，壮族与汉族的FK506平均血药浓度差异有统计学意义(P<0.05)，其余时间段均无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1　术后不同时期壮族与汉族患者他克莫司

2.2广西壮族与汉族患者发生中毒反应时的他克莫司平均血药浓度和血清肌酐值(Scr)比较

不同时期壮族与汉族的患者发生中毒反应时他克莫司平均血药浓度和Scr值差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　广西壮族与汉族患者发生中毒反应时的他克莫司平均血药浓度和Scr值比较±s)

注：与壮族比较，*P>0.05

2.3他克莫司血药浓度与急性排斥反应

肾移植术后，45例患者的急性排斥反应发生率低，仅2例汉族患者发生急性排斥反应，发生率为4.44%，发生时间分别为术后第10天和第28天，发生时FK506血药浓度分别为4.8 μg/L和3.9 μg/L。

3　讨　论

自他克莫司作为常规免疫抑制剂应用于临床以来，肾移植的效果得到了很大改善，但是他克莫司个体差异大和治疗窗窄的问题一直困扰着临床医师。本研究在排除年龄、性别、受者术前状态等因素的前提下，单独讨论种族因素对他克莫司血药浓度的影响。研究结果显示，除了在术后一个月内壮族与汉族的FK506平均血药浓度差异有统计学意义外，术后其余时间段均无明显差异。出现差异的原因，可能是由于壮族与汉族之间的种族差异造成血药浓度在个体间的吸收和代谢不同，也可能是由于本研究壮族例数较少，因此结果还有待进一步研究证实。而广西壮族和汉族在肾移植术后大部分时间段的血药浓度是无明显差异的，壮族患者的血药浓度可参考汉族的血药浓度范围。一般认为将他克莫司血药浓度控制在5～15 μg/L是相对安全的浓度范围[4-5]，有利于肾移植病人的长期存活。

他克莫司主要经肝脏和小肠代谢，代谢中易受肝脏中CYP3A4 和CYP3A5 酶活性和肠壁上皮细胞中P-糖蛋白(P-gp)活性的影响。有研究表明，他克莫司在不同种族间或个体血药浓度的差异主要是与其代谢相关突变基因(CYP3A5*3、CYP3A4*1B)的表达有关[6-8]。通过对服用Tac者的研究发现，CYP3A5*1等位基因的存在与较高的血Tac浓度具有相关性[9]。小肠上皮细胞中的P-gp作为一种转运蛋白可影响药物的吸收，且P-gp与CYP3A还具有协同和相互调节作用。一些研究发现，编码P-gp的ABCB1基因等位基因多态性可提高受者的Tac血药浓度[10-11]。本研究中，术后一个月内壮族患者Tac平均血药浓度显著高于汉族患者即可能与基因多态性有关，这是本组进一步将研究的问题。

他克莫司肾毒性和术后排斥反应是影响移植肾长期存活的主要障碍。本研究中术后不同时期壮族与汉族患者发生中毒反应时Tac平均血药浓度和Scr值比较无明显差异，这可能与壮族、汉族之间口服Tac的生物利用度差别越来越小、影响Tac吸收代谢的因素较多和发生肾中毒时Tac血浓度、Scr值有一定重叠有关。即便如此，本组还是应定期监测患者术后的Tac血浓度，再结合临床指标对患者实行个体化给药。

关于肾移植术后6个月内发生急性排斥反应的危险因素，除了传统的供者年龄、HLA错配和群体反应性抗体情况等因素外，有研究显示，术后0～6个月内受者血他克莫司浓度谷值每降低1 μg/L，发生急性排斥反应的风险将增加7.2% 。而且在术后4～6个月内血他克莫司浓度谷值每降低1 μg/L，发生急性排斥反应的风险将增加23%[11]。本研究中2例患者术后发生了急性排斥反应，排斥反应发生时Tac血浓度较低，均低于目标水平(5 μg/L)，与文献报道的Tac血浓度低于目标水平将显著增加发生急性排斥反应风险的结论相一致。

[1] Glick L,Shamy F,Nash M,et al. A prospective cohort conversion study of twice-daily to once-daily extended-release tacrolimus:role of ethnicity[J]. Transplant Res,2014,3(1):7.

[2] Laftavi MR,Pankewycz O,Patel S,et al. African American renal transplant recipients (RTR) require higher tacrolimus doses to achieve target levels compared to white RTR:does clotrimazole help[J].Transplant Proc,2013,45(10):3498-3501.

[3] 胡洁，曹国良．免疫抑制剂FK506在排斥反应中的应用及其肝肾毒性研究[J]．中华实用诊断与治疗杂志，2008，22(11)：838-840．

[4] Israni AK,Riad SM,Leduc R,et al. Tacrolimus trough levels after month 3 as a predictor of acute rejection following kidney transplantation:a 1esson learned from DeKAF Genomics[J]. Transpl Int,2013,26(1):982-989.

[5] Ekberg H,Bernasconi C,Tedesco-Silva H,et al. Calcineurin inhibitor minimization in the Symphony study:observational results 3 years after transplantation[J]. Am J Transplant,2009,9(8):1876-1885.

[6] Kuypers DR,Henriette DL,Maarten N,et al. Combined effects of CYP3A5*1,POR*28,and CYP3A4*22 single nucleotide polymorphisms on early concentration-controlled tacrolimus exposure in de-novo renal recipients[J]. Pharmacogenet Genomics. 2014,24(12):597-606.

[7] de Jonge H,Kuypers DR. Response to "CYP3A5 genotype,but not CYP3A4*1b,CYP3A4*22,or hematocrit,predictstacrolimus dose requirements in Brazilian renal transplant patients"[J]. Clin Pharmacol Ther,2013,94(2):202-203.

[8] 于立新，王彦斌，肖露露，等．肾移植受者术后早期他克莫司用药剂量及浓度个体差异的研究[J]．中华泌尿外科杂志，2009，30(3)：152-155．

[9] Provenzani A,Notarbartolo M,Labbozzetta M,et al. Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms and other factors on tacrolimus dosing in Caucasian liver and kidney transplant patients[J]. Int J Mol Med,2011,28(6):1093-1102.

[10] Ng FL,Holt DW,MacPhee IA. Pharmacogenetics as a tool for optimising drug therapy in solid-organ transplantation[J]. Expert Opin Pharmacother,2007,8(13):2045-2058.

[11] Bloch J,Hazzan M,Van der Hauwaert C,et al. Donor ABCB1 genetic polymorphisms influence epithelial-to-mesenchyme transition in tacrolimus-treated kidney recipients[J]. Pharmacogenomics,2014,15(16):2011-2024.

[12] Israni AK,Riad SM,Leduc R,et al. Tacrolimus trough levels after month 3 as a predictor of acute rejection following kidney transplantation:a lesson learned from DeKAF Genomics[J]. Transpl Int,2013,26(10):982-989.

(本文编辑:郑颖)

Blood level of tacrolimus after renal transplantation:a comparison between Guangxi Zhuang and Han patients

LuoHuan*,GuGuolong,HuangBing,LuoJing,XieLongkuan

(DepartmentofClinicalLaboratory,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning,Guangxi530011,China)

*Correspondingauthor:Email:44532522@qq.com

Objective:To investigate the difference in blood tacrolimus levels between Guangxi Zhuang and Han patients at different time points after renal transplantion. Methods: Enzymatic amplification immunoassay (EMIT) was used to monitor the blood tacrolimus level in 17 Zhuang and 28 Han patients after renal transplantation. The EMIT findings and patient outcomes were analyzed statistically according to ethnicity,postoperative time,renal toxicity and allograft rejection as judged by relevant criteria. Results: During several time intervals after renal transplantation (<1,1-3,4-6,7-12,13-24,>24 months),the mean blood levels of tacrolimus in Zhuang patients were (11.3±3.0),(9.3±2.4),(7.8±2.1),(7.1±1.8),(5.7±2.3) and (4.5±1.5) μg/L,vs (9.7±2.2),(8.9±3.6),(8.1±1.7),(6.9±2.6),(5.4±3.1) and (4.6±1.4) μg/L in Han patients. Except for the <1 month interval after surgery (P<0.05),Zhuang and Han patients did not differ significantly in mean blood levels of tacrolimus at the several time intervals after surgery (P>0.05). In patients with toxic reactions during these time intervals,Zhuang and Han ethnicity did not differ significantly in mean levels of blood tacrolimus and serum creatinine (Scr) (P> 0.05). Conclusion: The blood tacrolimus level of Guangxi Zhuang patients can be evaluated with reference to the data in Hans.

Guangxi Zhuang; Han; renal transplantation; tacrolimus; blood concentration

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.01.011

广西青年基金项目(编号：2013GXNSFBA019164)

Email:44532522@qq.com

R699.2

A

2095-9664(2016)01-0041-03

2015-06-11)