苦参碱对结直肠癌患者术后化疗减毒增效及增强免疫力的影响

2016-10-11任宏涛王中卫王亚利贾丽君黎一鸣

现代中西医结合杂志 2016年27期

关键词：苦参碱毒副直肠癌

任宏涛，王中卫，王亚利，贾丽君，黄　珊，黎一鸣

(西安交通大学第二附属医院，陕西西安 710004)

苦参碱对结直肠癌患者术后化疗减毒增效及增强免疫力的影响

任宏涛，王中卫，王亚利，贾丽君，黄珊，黎一鸣

(西安交通大学第二附属医院，陕西西安 710004)

目的观察苦参碱注射液对结直肠癌患者术后化疗减毒增效及增强免疫力的作用。方法将80例结直肠癌术后化疗患者随机分为治疗组与对照组各40例，术后均给予XELOX化疗方案，治疗组在此基础上加用苦参碱注射液，每3周重复1次，连续治疗6个周期。比较2组治疗前后生存质量、免疫功能及不良反应情况。结果治疗组有效率明显高于对照组(P<0.05)，白细胞减少、恶心呕吐、胃肠道不适及脱发发生率明显低于对照组(P均<0.05)，且Ⅲ度以上毒副反应发生率也明显降低(P<0.05)，但2组血小板减少、红细胞减少及肝功能损害发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前、同期对照组明显升高(P均<0.05)，CD8+水平较对照组明显降低(P<0.05)。结论苦参碱注射液对结直肠癌术后化疗患者具有减毒增效作用，且可明显增强细胞免疫功能，对改善患者预后有重要价值。

苦参碱注射液；结直肠癌；术后化疗；减毒增效；免疫功能

结直肠癌为临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率仅次于胃癌，在世界范围内经济发达国家发病率高，可达到30～50/10万，随着近年来我国经济社会发展、饮食结构调整，结直肠癌的发病率也在逐年升高[1]。目前对结直肠癌的治疗仍为尽可能手术切除，术后总5年生存率均在50%左右，而术后加用化疗、放疗和免疫治疗等综合治疗，可增加切除率、延长生存期[2]。临床实践表明，术后广泛应用中西医结合方案治疗结直肠癌，有利于改善症状、提高生存质量和生存率，其远期疗效远优于单纯手术、放化疗。本研究观察了苦参碱注射液对结直肠癌患者术后化疗减毒增效及增强免疫力的影响，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取我院2010年2月—2012年2月收治的80例结直肠癌术后化疗患者作为研究对象，均符合2010年卫生部制定的结直肠癌临床诊断标准[3]，并经CT、B超、X射线及病理学检查等确诊；预计生存期≥6个月；KPS评分[4]≥60分；年龄20～75岁；均为近期手术切除，术后未行任何研究外治疗；对本研究内容知情同意并签署知情同意书。排除预计生存期<6个月或KPS评分<60分者；合并严重心肝肾等功能异常者；不符合手术适应证或不能接受术后辅助化疗者；妊娠或哺乳期者；存在免疫功能低下、凝血功能障碍者；意识障碍或精神异常者；继发性结直肠癌者。随机分为2组：治疗组40例，男25例，女15例；年龄28～74(55.7±11.2)岁；病程2～17(6.5±2.4)个月；癌变部位包括直肠癌13例，结肠癌27例；病理分型包括中分化腺癌16例，低分化管状腺癌18例，小细胞癌3例，其他13例；Dukes分期[5]包括A期8例，B期15例，C期14例，D期3例。对照组40例，男28例，女12例；年龄23～72(56.2±10.4)岁；病程1～15(6.3±2.2)个月；癌变部位包括直肠癌12例，结肠癌28例；病理分型包括中分化腺癌18例，低分化管状腺癌15例，小细胞癌5例，其他2例；Dukes分期包括A期7例，B期13例，C期16例，D期4例。2组年龄、性别、病程、病理分型、癌变部位及Dukes分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组均根据情况行经腹会阴联合结直肠癌根治术。术后化疗方案采用XELOX方案：奥沙利铂130 mg/m2，第1天；卡培他滨850～1 250 mg/m2，2次/d，第1—14天；每3周重复1次。治疗组在此同时给予中药苦参碱注射液(广州白云山明兴制药有限公司生产，国药准字H10950071)150 mg(15 mL)加入10%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，1次/d，滴注速度以约60滴/min为宜。2组均连续治疗6个周期(18周)。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效根据RECIST疗效标准[6]对2组治疗后的近期疗效进行评价。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失；部分缓解(PR)：以基线最长径之和作为参考，靶病灶最长径之和至少减少30%；疾病进展(PD)：以治疗开始时或出现1个或多个新病灶时最长径之和的最小值为参考，靶病灶最长径之和至少增加20%；稳定(NC)：以治疗开始时最长径之和的最小值为参考，未达到PR标准，也未达到PD标准。总有效以CR+PR计。

1.3.2化疗期间毒副反应化疗期间患者均每周复查血常规、肝功能，观察并记录患者可能存在的消化系统、血液系统及肝功能损害情况，毒副反应评定标准均按照WHO毒副反应标准[7]执行。

1.3.3免疫功能于治疗前后采用美国BECKMAN COULTER公司FC 500 Flow Cytometry型流式细胞仪检测2组T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)水平。

1.4统计学方法数据采用SPSS15.0软件包进行统计学处理，计数资料比较采用2检验，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1近期疗效治疗6个周期后，治疗组总有效率明显高于对照组(2=11.205，P=0.024)。见表1。

表1　2组治疗6个周期后近期疗效比较　例(%)

2.2毒副反应2组化疗期间均未见死亡者，治疗组白细胞减少、恶心呕吐、胃肠道不适及脱发发生率明显低于对照组(P均<0.05)，且Ⅲ度以上毒副反应发生率也明显降低(P均<0.05)，但2组血小板减少、红细胞减少及肝功能损害发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2　2组化疗期间相关毒副反应情况比较　例

2.3T淋巴细胞亚群水平比较2组治疗前各项T淋巴细胞亚群水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后对照组各项指标并无明显改变(P>0.05)，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前、同期对照组明显升高(P均<0.05)，CD8+水平明显降低(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较±s)

组别nCD8+/%治疗前治疗后tPCD4+/CD8+治疗前治疗后tP治疗组4033.4±4.2125.4±3.843.8570.0350.99±0.211.57±0.32-3.1270.031对照组4032.3±4.1530.2±4.051.3450.4351.01±0.181.08±0.231.4580.342t1.421-2.1521.1422.367P0.2470.0350.8520.039

3　讨　　论

目前对结直肠癌的治疗主要包括外科手术、化学治疗、放射治疗、免疫治疗、内镜治疗、内分泌疗法、基因治疗等，而手术根治切除是结直肠癌的主要治疗手段，对于进展期或存在淋巴结转移的根治术后结直肠癌患者通常给予辅助化疗或放射治疗，可明显提高患者的近期生存率[8]。加强结直肠癌根治术后辅助治疗及随访治疗可使患者术后生存全面获益，不仅体现在生存期的延长，还有助于改善生存质量。但需要注意的是，尽管对于机体状态较佳的结直肠癌患者行手术切除、放化疗联合治疗确有良好的效果，但手术会损伤脏腑组织器官；放化疗治疗缺乏针对性，毒副作用较大，而且对机体免疫功能有损伤，若癌肿病灶尚未彻底消灭，即使达到一时缓解，

仍可迅速复发或转移[9]。如能在放、化疗过程中配合中医治疗，不但可减轻毒副反应，使治疗得以顺利进行，而且还可加强抗癌作用，提高临床疗效。在我国，中医综合治疗显然已成为结直肠癌术后综合治疗的重要组成部分，大量的临床实践表明，中医综合治疗有助于提高结直肠癌患者对手术的耐受性，增加放化疗完成率，减轻毒副作用，还可预防复发和转移以及在提高晚期患者生存质量、延长生存期的治疗中发挥着积极的作用[10]。

结直肠癌当属于中医学“肠蕈”“肠中积聚”“伏梁”等范畴，认为该病的发生主要与六淫外侵或饮食不节，或七情内伤，加之正气不足、脾虚不运、毒邪踞之、蕴结肠道等有关。现代中医学家则认为，结直肠癌的发病与内外因两方面作用有关：外因与六淫、伤食等邪毒聚积有关，内因则与脏腑经络失调、阴阳气血亏损有关[11]。邪毒乘虚而入机体形成湿热、气滞、血瘀、火毒等病理产物，而正气亏虚不能祛除毒邪，久之则聚集不散而产生肿瘤。结直肠癌患者当属于虚实夹杂、邪盛正虚，对于机体状态较佳的患者应以“祛邪”为主，而对于机体功能较差、耐受力较低等患者则应兼顾“扶正”。苦参碱注射液系由中药苦参或山豆根提取的生物碱制成，其在结直肠癌治疗中的应用主要表现于以下几方面：①可明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞的黏附，抑制黏附因子CD44、CD49的表达，减轻内皮细胞的通透性，减少肿瘤的转移；可抑制人肝癌、胃腺癌、结直肠癌细胞的增殖，可使细胞聚集于S期，起到诱导分化作用，同时其可使癌细胞抗凋亡能力减弱，从而利于提高放化疗对癌细胞的杀灭效果[12]；最新研究表明[13]，苦参碱可通过诱导细胞凋亡而达到杀伤肿瘤细胞的作用，并可克服肿瘤细胞的多药耐药性，故苦参碱有可能成为中药抗肿瘤制剂中的理想药物，尤其对治疗后复发或转移的化疗耐药患者或许可获得一定的疗效，成为一种高效、低毒的多药耐药逆转剂；苦参碱呈现剂量依赖性地抑制自由基诱导小鼠肝细胞丙二醛生成，提示其可能具有逆转肿瘤细胞耐药的作用。②苦参碱对活化状态的巨噬细胞分泌白细胞介素-1(IL-1)具有明显的抑制作用，可强烈抑制T细胞增殖，同时抑制T辅助细胞产生白细胞介素-2(IL-2)的能力，其对高反应性细胞活性具有明显抑制作用，提示其对免疫系统细胞增殖的影响同细胞状态密切相关[14]。有研究证实[15]，苦参碱可能通过升高机体淋巴细胞内游离钙水平而促进细胞凋亡，进而抑制淋巴细胞的增殖和活性。③苦参碱具有抗过敏作用，可抑制炎症介质释放，同时可降低毛细血管通透性，抑制肉芽组织增生[16]。

本研究结果证实，治疗组有效率明显高于对照组，白细胞减少、恶心呕吐、胃肠道不适及脱发发生率明显低于对照组，且Ⅲ度以上毒副反应发生率也明显降低，但2组血小板减少、红细胞减少及肝功能损害发生率比较差异无统计学意义；治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前、同期对照组明显升高，CD8+水平明显降低。提示苦参碱注射液在结直肠癌术后化疗中使用具有明显增效减毒作用，可有效提高患者对术后化疗的耐受性，从而间接提高了治疗效果，且减少了因化疗药物所引起的毒副反应；可有效改善结直肠癌术后患者免疫功能状态，增强细胞免疫功能，这对维持正常化疗治疗、改善生存质量水平有重要价值。

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