天花粉治疗剖宫产瘢痕部位妊娠的疗效分析

焦海宁+刘华+刘延+薛梅+蔡蕾

[摘要]目的探讨天花粉治疗剖宫产瘢痕部位妊娠中的临床疗效。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院妇科2012年1月～2015年8月确诊12例CSP，均予天花粉治疗，以研究天花粉在CSP治疗中的疗效。结果12例中有9例在使用天花粉后血β-hCG明显下降，有2例血β-hCG下降缓慢，需甲氨喋呤全身化疗后下降至正常，1例考虑保守治疗失败行手术治疗。结论天花粉蛋白注射液应用于治疗剖宫产术后子宫切口瘢痕妊娠具有一定的疗效，是一种理想有效的药物，可用于辅助治疗子宫切口瘢痕妊娠。

[关键词]瘢痕子宫；天花粉；瘢痕妊娠

剖宫产瘢痕部位妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是特殊类型的异位妊娠，同时也是剖宫产的远期并发症，是指具有剖宫产史孕妇其胚胎于子宫下段剖宫产切口瘢痕处着床。目前剖宫产率的上升已逐渐成为一个全球性问题，尤其在发展中国家尤为突出，且CSP发生率约占有剖宫产史的异位妊娠的6.17%，呈逐年上升趋势。CSP临床症状不一，早期诊断极其困难，若未及时诊治或者处理不当，常导致子宫破裂和难以控制的出血，甚至需行子宫切除手术，导致生育功能的丧失。本研究回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院妇科2012年1月～2015年8月12例CSP，予以天花粉蛋白注射液治疗，探讨天花粉治疗CSP的临床疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

2012年1月～2015年8月上海交通大学医学院附属瑞金医院确诊为CSP，同时使用接受天花粉蛋白注射液进行治疗的12例患者为研究对象。年龄28～42岁；其确诊时间距前次剖宫产的时间7个月～18年；6例距前次剖宫产时间在3年以内，6例为3年以上；确诊孕周为41～56d；其中4例B超可见有原始心管搏动。其中怀孕2次6例，孕3次4例，孕4次2例；手术方式均为子宫下段横切口剖宫产术。12例患者中9例未避孕，2例工具避孕者，1例安全期避孕者。患者均无心、肺、肝、肾等慢性疾病史。患者临床资料详见表1。

患者主诉停经后出现阴道不规则流血，淋漓不尽，偶有腹胀腹痛感。同时查血β-hCG值在1912～194683mlU/mL；均行妇科B超检查。CSP妇科B超诊断标准：（1）患者宫腔及宫颈管内均未见孕囊；（2）孕囊位于子宫的峡部前壁；（3）B超下可见不均质团块；孕囊内可见原始心管搏动或胎心；（4）B超下可见孕囊内部及周边血流丰富，孕囊和膀胱壁间无正常肌层组织，厚度<5mm。以下图1～2均为剖宫产瘢痕部位妊娠妇科B超影像

1.2万法

治疗前患者均行常规检查，血、尿常规，肝肾功能，血型、DIC全套、彩色多普勒超声（包括妇科B超及肝胆胰双肾输尿管B超）、EKG、血B-HCG等检查，排除其他重要器官病变。天花粉蛋白注射液（上海金山制药有限公司，H10870026）于使用前先行皮试，后观察20min无异常反应者，试探性肌肉注射0.05mg，随后观察患者生命体征2h，如无异常反应，则肌肉注射2.4mg。同时于注射天花粉蛋白2.4mg前30min，予以患者肌注地塞米松5mg预防过敏，其后每8小时1次肌注地塞米松5mg，连续注射48h。天花粉注射后开始每6小时监测脉搏、心率、血压，观察患者有无皮疹发热等副反应。观察72h后查血B-hCG情况，随后隔72h复查监测血β-hCG下降情况。严密监测患者有无异常阴道流血、腹痛，定期复查B超了解孕囊大小变化及其周围血流情况。如果系人工流产术后明确诊断的病例，若阴道出血量较少仍考虑用上述天花粉治疗，用药原则同上。在治疗过程中，若发生难以控制的阴道出血，则考虑急诊手术治疗。在药物治疗过程中，根据患者血β-hCG的波动情况，可考虑是够加用氨甲喋吟（MTX）治疗，甚至手术治疗。

1.3评价指标

患者每隔72小时复测一次血B hCG以了解天花粉的疗效。若提示血β-hCG呈持续性下降趋势，且每72小时下降幅度≥15%。B超显示原始心管搏动消失，孕囊或包块周围彩色血流信号明显消失或减少，包块未见明显增大，且无其他异常症状出现。

2结果

2.1临床疗效

12例患者入院前门诊均已明确诊断，其中2例已于门诊行人流术，术后复查B超提示宫腔内不均质区延伸至子宫下段剖宫产切口瘢痕处，内部引出血流信号，门诊考虑切口妊娠收治入院。所有患者均为天花粉过敏试验阴性者，给予天花粉蛋白治疗。其中11例患者复查妇科B超，子宫下段前壁处的孕囊呈混合性团块样改变，胎心及血流消失，分别于用药后的第4、7、10、14、28、35、61、70天检测血B hCG，此11例血B-hCG均降至正常，其中2例由于用药前血β-hCG值高者（>40000mIU/mL），停经时间长者血β-hCG水平下降缓慢，根据体表面积，加用氨甲喋吟80mg肌肉内注射，qw一次，连续2次，60d后血β-hCG降至正常。

1例考虑天花粉保守治疗失败，患者前次剖宫产术后5年，停经72d，入院后予以天花粉治疗效果不佳，加用MTX后血β-hCG仍逐渐上升，遂行子宫动脉栓塞术后开腹子宫前壁下段肿块切除+子宫修补+诊刮术，术中见子宫体正常大小，子宫下段明显膨出6cm×5cm×5cm肿块，呈紫蓝色，仅见子宫浆膜层覆盖，表面血管扭曲怒张，膀胱与子宫下段轻度粘连，双侧卵巢输卵管外观正常。术后病理：子宫前壁下段肿块变形胎盘，宫腔刮出物子宫内膜增生期图像。

2.2副反应情况

12例患者在注射天花粉蛋白注射液后其中有2例出现全身皮疹，予以地塞米松肌注及开瑞坦口服后好转，1例出现头痛、四肢酸痛，均于用药后12h后出现，于48～72h后症状逐渐消失。所有病例于注射天花粉后局部肌肉均存在不同程度的疼痛感，但均可忍受，其中有8例患者出现注射部位出现皮肤红肿，最大约直径5cm，予以每天局部蓉浮软膏外敷，1周内完全消退。

3讨论

3.1剖宫产瘢痕部位妊娠的病理学特征

剖宫产瘢痕部位妊娠是最为少见的异位妊娠，同时也是剖宫产的远期并发症。剖宫产后切口部位若愈合不良则会形成瘢痕，此处的子宫内膜间质蜕膜缺乏或有缺陷，就容易成为胚胎着床的危险区，受精卵在此着床后，滋养细胞直接粘连并植入穿透子宫壁肌层组织。产生两种可能性：一是受精卵着床于在剖宫产瘢痕部位，同时突向宫腔生长，导致低置或前置胎盘；二是自剖宫产瘢痕部位向肌层甚至浆膜层侵入生长发育，从而导致子宫破裂，大出血。

剖宫产瘢痕部位的纤维结缔组织并无收缩功能，若直接进行负压吸宫术进行治疗，扩张的血窦将无法自行收缩达到止血目的，导致无法预知的大出血，甚至出现即刻子宫破裂，危及生命。CSP一经一旦确诊，切记不可盲目行负压吸宫术，应即刻详细询问病史，进行检查，同时制定详尽的方案以终止妊娠。

3.2剖宫产瘢痕部位妊娠的临床诊断

剖宫产瘢痕部位妊娠主要表现为停经后异常阴道流血，点滴状淋漓不尽，可有腹痛腹胀等不适，同时伴血B hCG升高。目前国内外对CSP诊断，大多参照1997年Godin等提出的妇科B超影像标准，妇科B超提示宫腔及宫颈管内未见孕囊；孕囊位于子宫峡部前壁；B超下可见不均质团块或孕囊内可见原始心管搏动或胎心。孕囊若在剖宫产瘢痕部位持续生长，容易导致子宫破裂，引起腹腔内大出血危及患者生命。

CSP的绒毛滋养细胞会浸润子宫肌层，破坏局部血管，导致患者出现异常阴道流血。人工流产术时，发生阴道大出血者，医师必须警惕剖宫产瘢痕部位妊娠，由于该处子宫肌层极薄，且绒毛直接粘连并植入穿透子宫壁肌层组织，术时容易损伤血管，且子宫肌层的纤维结缔组织并无收缩功能，不能有效收缩止血导致大出血。本研究有2例已于门诊行人工流产术，术后复查B超提示宫腔内不均质区延伸至子宫下段剖宫产切口瘢痕处，内部引出血流信号，门诊考虑切口妊娠收治入院，给予天花粉蛋白治疗。

3.3剖宫产瘢痕部位妊娠的治疗

剖宫产瘢痕部位妊娠有两种治疗方案，一是行根治性手术，切除子宫；二是保守治疗，包括药物治疗或保守性手术。前者导致患者丧失生殖器官，后者则疗程长，效果较差。现今社会，随着剖宫产率逐渐升高，该病的患者年龄呈下降趋势，有强烈的保留生育能力的要求，保守性治疗逐渐增加，其根本目的在于杀死胚胎组织、保留子宫。

保守治疗方法包括MTX、米非司酮或天花粉等药物保守治疗，B超引导下清宫术，或宫腔镜下病灶清除，子宫动脉栓塞介入治疗，子宫局部病灶切除加子宫修补术。目前多数采用MTX药物保守治疗或者行子宫动脉栓塞术，待血B HCG降至正常或接近正常时行B超引导下清宫或腹腔镜监视后在宫腔镜下清宫术，但仍不乏出现术中大出血情况。剖宫产瘢痕部位妊娠时子宫下段肌层组织不同程度的变薄凸向膀胱，呈现不完全破裂状态，术中极易子宫穿孔，从而损伤膀胱。

天花粉蛋白是核糖体蛋白，其通过损伤胎盘绒毛合体滋养细胞，促使其脱落坏死，阻塞绒毛间隙的血流，从而迅速降低甾体激素和血β-hCG，绒毛及蜕膜组织的变性坏死，会促进合成与释放内源性前列腺素，导致胚胎死亡，诱发宫缩导致流产。同时由于能杀伤滋养层细胞，破坏绒毛，故能减少细胞恶变机率，进入人体后，可广泛分布于各种组织中，一般肾、肝分布较多，肌肉注射后15min在血液中出现，2～4h达到高峰，第8小时递减一半。尿中的含量变化与血中趋势基本一致。因天花粉蛋白与其他药流药物不同，其直接作用于绒毛滋养细胞，使得崩解的细胞填塞绒毛间隙，导致间隙血流停滞。因此胎盘剥离时出血量甚少，且对天花粉蛋白的免疫、病理、及临床的系统研究证明其胎盘滋养层细胞有明显抑制作用，故天花粉主要用于葡萄胎、胎盘植入、异位妊娠及切口妊娠等病理性妊娠的治疗，研究显示用天花粉蛋白治疗后的异常妊娠患者完全流产者出血量在100mL以下，不完全流产者出血量均<300mL。故选用天花粉蛋白治疗CSP，流血量明显减少，减轻患者痛苦，缩短病程及住院时间，血HCG转阴更快。

患者应用天花粉蛋白后，容易出现短期内发热皮疹等过敏反应，其根本原因在于天花粉蛋白作为大分子的植物蛋白，具有强大的抗原性，会激发人体的免疫反应。少数患者还会出现严重的过敏性休克、急性肺水肿、脑水肿、凝血功能障碍或者心力衰竭危及生命。本研究中，12例均为天花粉过敏试验阴性者，给予天花粉蛋白治疗。其中11例患者复查妇科B超，子宫下段前壁处的孕囊呈混合性团块样改变，胎心及血流消失，血β-hCG降至正常。1例考虑保守治疗失败，遂行子宫动脉栓塞术后开腹子宫前壁下段肿块切除+子宫修补+诊刮术。有2例注射天花粉蛋白注射液出现全身皮疹，予以积极对症处理，严密监测患者生命体征，1周后不良反应均消失，未发生过敏性休克。研究显示严格规范用药流程，做好过敏性测试，严密监测生命体征，天花粉蛋白是一种安全有效的治疗CSP的方法。

3.4剖宫产瘢痕部位妊娠的预后及预防

随着剖宫产率不断提高，其远期并发症也呈上升趋势，故现今社会，必须严格掌握剖宫产指征，鼓励并提倡自然分娩，剖宫产子宫切口不宜选择过低，切口缝合不留憩室，术后注意避孕。未及时诊治的剖宫产瘢痕部位妊娠容易导致子宫破裂而发生腹腔内出血，危及患者生命。即使抢救及时，患者也有可能从此失去生育功能，因此更应加强监测。Robert等建议子宫下段剖宫产瘢痕处妊娠均应以及时终止妊娠为宜，且人流术前更应通过B超检查，探查孕囊着床的位置，如若着床于剖宫产切口瘢痕处，首先判断孕囊内部及周边血流是否丰富，若存在CSP可能则采取天花粉治疗。当刮宫时发生难以控制的大出血，则首先考虑有植入可能，积极处理，必要时行全子宫切除止血。

综上所述，天花粉蛋白治疗CSP可减少出血量、缩短血清β-HCG下降时间等，对治疗CSP具有一定的疗效，是一种理想有效的药物，可用于辅助治疗CSP。CSP是最为少见的异位妊娠，同时也是剖宫产的远期并发症，故本研究CSP的病例数较少，但随着剖宫产率的上升，近来CSP发生率呈逐年上升趋势，故随后会继续对此进行大样本量的研究，为临床治疗CSP提供依据。