GLP-1对大肠肿瘤合并糖尿病机制的探讨

包艳春　甘学军　关秀军　胡亚丹

GLP-1对大肠肿瘤合并糖尿病机制的探讨

包艳春甘学军关秀军胡亚丹

目的探讨胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与大肠癌合并糖尿病患者的相关性，以及其对大肠癌合并糖尿病的诊治价值。方法以我院治疗的80例大肠癌合并糖尿病患者作为观察组，同期于我院进行健康体检的80例健康人为对照组，采用酶联免疫吸附法（ELISA）、免疫荧光等技术对两组血糖、GLP-1水平与肠道胰高血糖素-1免疫反应细胞（GLP-1IR）进行检测，并比较两组各项检测指标。结果观察组血糖水平明显高于对照组（P＜0.05）；观察组血清GLP-1水平明显低于对照组（P＜0.05）；观察组回盲部、升结肠、回肠、降结肠与直肠各部位的GLP-1IR细胞密度均明显低于对照组（P ＜0.05）。结论大肠肿瘤合并糖尿病患者血清GLP-1水平低于正常人群，且肠道各部位GLP-1IR细胞密度明显低于正常人群；大肠癌患者GLP-1与肠道GLP-1IR细胞减少可能是导致糖尿病发病的相关因素；对大肠癌合并糖尿病患者实施血清GLP-1水平与肠道GLP-1IR细胞检测、提前干预患者血糖水平，对减少并发症的发生，预防可能出现的难治性高危状况具有重要意义。

正常人；大肠癌；血糖；血清GLP-1；肠道GLP-1IR

流行病学研究发现，糖尿病与大肠癌存在一定相关性，但机制不详，随着对GLP-1研究的逐渐加深，发现其主要由直肠L细胞分泌，参与降糖作用［1］，而大肠癌80%为直肠癌，那么GLP-1是否为大肠癌并发糖尿病的重要机制。本项目拟运用ELISA、免疫荧光等技术，通过对正常人与大肠癌患者血糖、GLP-1、肠道GLP-1IR进行测定，以明确大肠癌患者GLP-1变化及其对血糖异常的影响机制。

资料与方法

一、一般资料

以2013年12月至2015年12月于我院治疗的80例大肠癌合并糖尿病患者作为观察组，同期于我院进行健康体检的80例健康人为对照组。观察组男性51例，女性29例；年龄48～86岁，平均年龄（62.4±6.2）岁；病程3～11年，平均病程（5.3±2.1）年。对照组男性49例，女性31例；年龄43～82岁，平均年龄（63.2±5.9）岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、方法

所有受试者于入院次日清晨抽取空腹肘静脉血4 mL，血标本用干燥肝素试管收集，保持环境温度维持在4℃左右，对血标本进行离心处理（转速：3 000 r/min；处理时间：15 min），取上清液，采用氧化酶法检测静脉血血糖；采用酶联免疫吸附法检测GLP-1。采用免疫荧光检测肠道GLP-1IR细胞：取所有受试者的消化道组织标本，并将标本制成石蜡切片，对切片进行脱蜡，免疫荧光染色处理后，在显微镜下（400倍）观察GLP-1IR细胞。

三、统计学处理

实验数据录入SPSS 14.0统计软件进行处理，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用秩和检验，当P＜0.05时，差异具有统计学意义。

结果

一、两组血糖与GLP-1水平比较

观察组血糖水平明显高于对照组；观察组血清GLP-1水平明显低于对照组；差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1　两组血糖与GLP-1水平比较（±s）

表1　两组血糖与GLP-1水平比较（±s）

注：*与对照组比较，P＜0.05。

组别n血糖水平（mmol/L）血清GLP-1（pmol/L）观察组807.59±0.35*26.34±5.25*对照组804.96±0.7535.76±4.95 t值-28.4211.67 P值-0.00000.0000

二、两组肠道各部位GLP-1IR比较

观察组回盲部、升结肠、回肠、降结肠与直肠各部位的GLP-1IR细胞密度均明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

三、肠道GLP-1IR细胞光镜下特点

直肠L细胞呈棕红色，且回盲部、升结肠、回肠、降结肠与直肠各部位的L细胞密度不同，散在分布于肠腺柱状上皮细胞间，以肠腺基底部最多，形状与圆锥体相似，细胞尖端部位指向肠腺腔内。

讨论

结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，对人类的健康造成严重威胁。与此同时，由于人们生活水平不断提高，饮食结构的改变与老年人口的增加，糖尿病患者也逐年增加，成为继肿瘤、心血管疾病之后的又一严重威胁大众生命健康的慢性疾病［2］。有文献［3］报道，约有95%以上的糖尿病患者为2型糖尿病。结直肠癌与2型糖尿病两者之间的关系引起了国内外学者的重视，目前，国外已有研究表明，结直肠癌的发生、发展与2型糖尿病具有密切的关系［3］。除此之外，也有研究显示，大肠癌合并糖尿病的发病率逐年增加。并认为2型糖尿病对结直肠癌的预后存在一定程度的影响，长期高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素生长因子-1与高胰岛素血症等是影响结直肠癌预后的主要因素［4］。随着人们对GLP-1研究的逐渐加深，发现其主要由直肠L细胞分泌，参与降糖作用，这提示我们，血清GLP-1水平的变化可能与大肠癌合并糖尿病的发病有关［5］。

表2　两组各肠道部位GLP-1IR比较±s，细胞数/400倍视野）

表2　两组各肠道部位GLP-1IR比较±s，细胞数/400倍视野）

注：*与对照组比较，P＜0.05。

组别n回盲部升结肠回肠降结肠直肠观察组806.41±1.8*5.21±3.19*8.47±4.11*10.54±4.51*11.24±3.54*对照组808.30±2.87.45±4.1211.12±4.7314.66±4.7616.74±4.46 t值-5.073.843.785.618.63 P值-0.00000.00020.00020.00000.0000

通过对DNA与cDNA片断序列的分析，使人们对高血糖相关肽有了进一步的了解。GLP-1不但可抑制β细胞的凋亡，同时还具有促进胰岛β细胞增殖的作用，从而使胰岛β细胞的数量增加，并使β细胞的功能得到改善，对葡萄糖的敏感性增加［6-7］。GLP-1还能够刺激胰岛α与δ细胞，起到抑制胰高血糖素生成与释放的作用，从而使胰岛素分泌，达到降低血糖的目的［8］。在本次研究中，观察组血糖水平高于对照组，而血清GLP-1水平低于对照组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。说明，大肠癌合并糖尿病患者血糖水平高于正常人群，而GLP-1水平低于正常人群，大肠癌合并糖尿病患者血糖浓度上升可能与其血清GLP-1水平降低有关。GLP-1属于一种强降血糖肽，由L细胞分泌，分泌量受碳水化合物与脂类等营养物质的影响［9］。GLP-1促胰岛素分泌作用与血糖浓度有关，当血糖水平处于正常范围时，GLP-1不会发挥促胰岛素分泌作用，使血糖水平降低；当血糖水平较高时，GLP-1才能发挥促胰岛素分泌作用，使血糖水平降低［10］。GLP-1上述特性对预防低血糖的发生具有重要意义。已有研究证实，糖尿病患者GLP-1分泌减少，导致血糖进一步上升，而高浓度血糖作为肿瘤的主要能量来源，有助于肿瘤细胞的生长，而且，长期高血糖对毛细血管造成影响，阻碍血管对氧的运输，肿瘤细胞对无氧耐受性较高，这促使正常细胞诱变为肿瘤细胞［11］。可见，大肠癌与血糖是相互影响的。在本次研究中，观察组回盲部、升结肠、回肠、降结肠与直肠各部位的GLP-1IR细胞密度均明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），这与Koole C等［12］研究结果一致。说明大肠癌合并糖尿病患者直肠各部位的L细胞存在的GLP-1IR细胞减少，这可能与肿瘤导致大肠病变有关。

综上所述，大肠肿瘤合并糖尿病患者血清GLP-1水平低于正常人群，且肠道各部位GLP-1IR细胞密度明显低于正常人群；大肠癌患者GLP-1与肠道GLP-1IR细胞减少可能是导致糖尿病发病的相关因素；对大肠癌合并糖尿病患者实施血清GLP-1水平与肠道GLP-1IR细胞检测、提前干预患者血糖水平，对减少并发症的发生，预防可能出现的难治性高危状况具有重要意义。

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（本文编辑：任玥欣）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.03.015

430000武汉市第八医院内二科

胡亚丹

武汉市卫生局科研项目（WX14Z01）

2016-02-24）