Brugada综合征的诊治进展

万学中　程宁　寇宗莉　龚红霞　万晓辉　王秋兰

Brugada综合征的诊治进展

万学中程宁寇宗莉龚红霞万晓辉王秋兰

Brugada综合征是一种遗传性心脏离子通道异常性疾病，一般情况下心脏结构正常而ECG有特征性改变：右束支阻滞、STV1－V3呈下斜形或马鞍形抬高、T波倒置。最早认为该综合征的异常ECG及多形性室速的发生与心脏器质性疾病无关，后来的研究表明可能有隐匿性右室心肌损伤的存在，所谓正常心脏性猝死并不准确，通过更好的检测手段或方法也许会发现心脏组织结构上的异常。本文就Brugada综合征的流行病学、分子遗传基础、发病机制、临床表现、诊断、预后及危险分层、治疗等方面的研究成果进行总结分析，旨在对临床诊断和治疗提供指导，并为进一步的深入研究提供参考。

Brugada综合征；诊治；进展

Brugada综合征是一种遗传性心脏离子通道疾病［1］，1917年，菲律宾的医学杂志曾报道过相似的病例，命名为Bangungut（睡眠猝死时尖叫），日本学者命名为Pukkuri（晚间突发猝死）；上世纪70年代末，美国CDC研究发现东南亚移民中男青年猝死率比世界其它地区明显增高，并命名为难以解释的猝死综合征（sudden unexplained death syndrome，SUDS）；1986年Pedro Brugada和Josep Brugada等发现三岁的波兰男孩反复发作晕厥与猝死，却多次被成功复苏的典型案例；其后Brugada兄弟首次总结报道了8例有相似临床特征的病例，由此引起广泛关注。其后类似病例报道不断增加，1996年被命名为Brugada综合征（BrS）。现将BrS的研究进展从下例七个方面予以总结分析。

1　流行病学

BrS占全部心脏猝死患者的4%～12%；占无器质性心脏病猝死患者的20%～60%；男女发病比例为8∶1；发病年龄以30～40岁者为多；人群中，符合BrS综合征心电图特征的发病率为0～6.1%，特发性室颤病例中高达8%～21%；发病率较高地区为东南亚，泰国、老挝等地区，每年BrS的死亡率在普通人群中比例高达0.04%～0.1%，是50岁以下、无心脏病史人群中最常见的猝死原因［2］。国内自1998年熊凯宁报道以来［3］，共有约30例病案报道，其中多数为男性青年［4］。

2　分子遗传基础及发病机制

BrS为常染色体显性遗传性疾病，编码钠电流、瞬时外向钾电流（Ito）、ATP依赖的钾电流（IK-ATP）、Na-Ca交换电流等离子通道的基因突变很有可能是BrS综合征的分子生物学基础。目前已被证实的致病基因是编码钠通道α亚单位的SCN5A基因，是位于3号染色体上、编码钠离子通道蛋白的基因。SCN5A基因突变可能导致钠通道失活加速与复活减慢，或钠通道处于中间失活状态的比例升高，通道失去功能，最终导致钠电流丧失或减少。一些病例没有发现SCN5A突变，提示它也许存在基因的多态性。Béziau DM等发现，位于SCN5A基因上的p.Q1695、p.N300D有明显的突变，其中p.Q1695编码NaV1.5（属于Na+通道亚族），因其突变而导致Na+通道功能异常；p.N300D的突变改变了CACNA1C基因功能，使它的编码CaV1.2钙离子通道发生了改变，从而导致QT间期缩短［5］。Antzelevitch等报道，SCN10A为BrS综合征的主要易感基因，是一种新的钠离子通道，35%的BrS病例发现其SCN10A存在突变，所以SCN10A突变是BrS发病的又一主要原因［6］。S422L是一个新的热点突变区，S422L突变增加了使IK-ATP对细胞内ATP的敏感性降低［7］。

Antzelevitch［8］等提出，动作电位2期折返引起的触发活动是BrS的电生理机制。一般情况下，心外膜由短暂的外向电流（Ito）引发动作电位切迹，心内膜不存在这种短暂的外向电流，跨室壁电压产生心电图上的J波。由于遗传突变引发的钠通道电流密度下降，使跨室壁电压梯度增加，心外膜动作电位的切迹加重，因而导致了ST段抬高。

3　Brugada综合征的临床特征

3.1心电图右胸导（V1～V3）J点和ST段抬高，2002 年ESC发布的专家共识建议，对异常心电图的定义和分型做了详尽的描述，定义和分型归纳为表1。BrS综合征心电图的三个特点：①间歇性，40%以上病人的异常心电图可暂时正常化；②多变性，同一患者在不同时间的心电图中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型之间可自行或在各种外界因素的影响下相互转换；③隐匿性，虽然携带SCN5A突变基因，其心电图却始终正常，即便使用钠通道阻滞剂激发试验都无法让它显示出来。另外，一些不典型的心电图改变，如BrS病程中下壁导联异常心电图的报道等；BrS亦可同时伴有LQT综合征和传导系统疾病，如房室传导阻滞等。

表1　Brugada综合征异常心电图的定义和分型

3.2临床表现BrS在青年男性人群中发病率最高，临床上最为多见的是恶性室性心律失常、晕厥，部分病例以猝死为首发症状，常发生在睡眠中，10PM～8AM这个时间段多见。发作时常常为睡眠中痛苦的呼吸，伴有呻吟、气喘等呼吸困难症状；有时可以表现为突发心脏病症状同时伴有晕厥，心电图显示为室颤特征；没有冠状动脉病变；大部分存在轻度左室肥厚，右室大部分基本正常。多数病例有家族性猝死史，家系调查发现部分家族成员中有异常心电图，但临床上大多数没有器质性心脏病症状；有些病例发生猝死或晕厥前以发热为其诱因；心电图显示为多形性室速或室颤，复苏后有较高的复发率；复苏后可见右束支传导阻滞及心前区V1、V2、V3导联ST段抬高征象［9，10］；ST段抬高以下斜型和鞍形两种形态为主，亦有弓形、三角形或是怪异状等，J点较为明显，QT间期正常甚至缩短；部分心电图显示为下壁ST段及J点抬高，提示亚型存在［11］。一部分患者没有任何临床表现，仅在体检或在家族成员发生猝死后才被发现患有BrS。

4　Brugada综合征的诊断

病史和家族史是诊断的主要依据，流行病学调查显示50%的病例有家族史；ECG诊断是关键，如果静态ECG呈典型改变（I型），结合病史与家族史即可做出诊断。诊断的要点如下：①出现典型的下斜型（I型）ECG改变，同时具有以下临床表现之一者，并排除其他引起ECG异常的因素，可诊断为BrS：室颤；自行终止的多形性室速；家族猝死史（＜45岁）；家族成员有典型的ECG改变；电生理诱发室颤；晕厥或夜间濒死状的呼吸。②II型和III型异常ECG者，钠通道阻滞剂激发试验阳性，并伴有以上临床表现即可诊断为BrS。③无以上临床表现仅有特征性ECG改变，不能诊断，可以称作特发性BrS征样ECG改变。④ECG缺乏特征性，仅有以上临床表现中的一项或多项，诊断时需慎重。

5　治疗

5.1非药物治疗ICD植入是目前认为唯一肯定而有效的治疗方法。射频消融、内置式起搏器对于控制BrS的恶性室性心律失常有潜在意义。

5.2药物治疗目前，尚未发现预防BrS猝死的有效药物。异丙肾上腺素，可使ST段压低；磷酸二酯酶抑制剂，可增加Ca2+内流并抬高ST段；奎尼丁，可显著阻断Ito电流并防止室颤的发生；上述药物的疗效明确。而胺碘酮、β-受体阻滞剂对BrS无效；Ⅰc、Ⅰa类抗心律失常药，因它们可以诱发室颤，被禁忌使用。

6　预后和危险分层

从危险的角度把BrS分为三层，高危组、中危组和低危组［12］。高危组，其基础ECG有异常并伴有晕厥，或有过心脏事件的BrS病人，应植入ICD；中危组，为基础ECG异常的无症状“病人”，电生理称诱发室性心律失常，ICD植入可作为参考；低危组，无临床症状的基因携带者或药物激发试验后出现I型ECG者，需长期随访，一旦有症状出现，需要对其危险性进行新的评估。国外对BrS的预后、预测因素进行了大量深入研究，并初步提出了危险分层指标与策略。我国《心脏猝死的防治建议》［13］认为程序电刺激在BrS危险分层中的作用与意义需待进一步研究和探讨。

7　展望

目前对BrS综合征研究还不够深入，将来的研究方向应该集中在对患者的家系有关基因突变与心律失常的关系上进行深入的基因连锁分析［14］，以期从分子生物学角度发现全部的致病基因，从电生理角度揭示BrS离子通道异常的本质及其规律，研发并评价特异性离子通道阻断剂及其他药物的作用。但仍有很多心脏疾病不能解释，这提示还有其它基因缺陷与疾病有关。因而，以及许多心肌细胞离子流和心肌细胞的离子通道有待进一步的研究、发现和诠释。

［1］Aligs M，Wildc A."Brugada"syndrome clinical data and suggested pathophysiological mechanism［J］.Circulation，1999，99（5）:666-673.

［2］Nademanee K，Veerakul G，Nimmannit S，et al.Arrhythmogenic markerfor the sudden unexplained death syndrome in Thai men［J］.Circulation，1997，96（8）:2595-2600.

［3］熊凯宁.Brugada综合征一例［J］.中华心血管病杂志，1998，26:393.

［4］任法鑫，杨均国，李伟等.国人Brugada综合征临床特征的Meta分析［J］.心电学杂志，2003，22（2）:67.

［5］Béziau DM，Barc J，O'Hara T，et al.Complex Brugada syndrome inheritance in a family harbouring compound SCN5A and CACNA1C mutations［J］.Basic Res Cardiol，2014，109（6）:446.

［6］Hu D，Barajas-Martínez H，Pfeiffer R，et al.Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome［J］.J Am Coll Cardiol.2014，8；64（1）:66-79.

［7］Barajas-Martínez H，Hu D，Ferrer T，et al.Molecular genetic and functional association of Brugada and early repolarization syndromes with S422L missense mutation in KCNJ8［J］.Heart Rhythm，2012，9（4）:548-555.

［8］Antzelevitch C，Patocskai B.Brugada Syndrome:Clinical，Genetic，Molecular，Cellular，and Ionic Aspects［J］.Curr Probl Cardiol，2011，41（1）: 7-57.

［9］Richter S1.Brugada ECG［J］.Herzschrittmacherther Elektrophysiol，2015，26（3）:247-59.

［10］Liu B，Guo C，Fang D，et al.Clinical observations of supraventricular arrhythmias in patients with brugada syndrome［J］.ECG Int J Clin Exp Med，2015，8（8）:14520-14526.

［11］Tokioka K，Kusano KF，Morita H，et al.Electrocardiographic parameters and fatal arrhythmic events in patients with Brugada syndrome: combination of depolarization and repolarization abnormalities［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（20）:2131-2138.

［12］Adler A.Brugada syndrome:diagnosis，risk stratification，and management［J］.Curr Opin Cardiol，2016，31（1）:37-45.

［13］中国心脏起搏与心电生理杂志编辑部，中国生物医学工程学会心脏起搏与电生理分会.心脏猝死的防治建议（续）［J］.中国心脏起搏与心电生理杂志，2003，17（1）:1-14.

［14］龚红霞，白亚娜，胡晓斌，等.钠离子通道SCN5A基因突变与遗传性心脏病研究进展［J］.心电学杂志，2012，30（3）:255-258.

A

1004-2725（2016）02-0098-03

730000甘肃 兰州，甘肃中医药大学临床医学院（万学中、王秋兰），基础医学院（龚红霞），附属医院（寇宗莉）；730000甘肃 兰州，兰州大学基础医学院、兰州大学生殖健康与出生缺陷研究中心（程宁）；730030甘肃 兰州，兰州大学第二医院骨科（万晓辉）

王秋兰，E-mail:qiulwang@163.com