CCLG-ALL-2008方案治疗169例儿童急性淋巴细胞白血病长期随访结果*

张　珏，　张艳丽，　李　欣，　白　燕，　刘亚黎△，　金润铭△

1华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科，武汉　4300222首都儿科研究所呼吸内科，北京100020



CCLG-ALL-2008方案治疗169例儿童急性淋巴细胞白血病长期随访结果*

张珏1，张艳丽2，李欣1，白燕1，刘亚黎1△，金润铭1△

1华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科，武汉4300222首都儿科研究所呼吸内科，北京100020

目的回顾和分析CCLG-ALL-2008方案治疗儿童初诊急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的长期随访结果。方法总结2008年4月至2014年4月期间，于武汉协和医院儿科接受CCLG-ALL-2008方案治疗的169例初诊ALL患儿的临床资料，采用Kaplan-Meier生存分析评估患儿总体生存率(OS)和无事件生存率(EFS)，运用COX回归比例风险模型分析影响预后的因素。结果169例ALL患儿中，第33天完全缓解(CR)率为96.3%，5年OS为(84.72±4.10)%，5年EFS为(81.53±3.80)%，其中标危、中危及高危组患儿5年EFS分别为(89.15±2.80)%、(87.44±3.10)%及(56.64±9.30)%；复发19例(11.2%)，复发中位时间为CR后16个月(2～36个月)；死亡29例(17.2%)，死亡中位时间为诊断后15个月(1～38个月)。多因素回归分析显示危险度分组诊疗有利于延长患儿EFS。结论CCLG-ALL-2008方案治疗儿童ALL的CR率高，长期随访5年OS、EFS接近发达国家水平，严格的分型诊疗和微小残留病灶(MRD)监控有利于患儿的个性化治疗，改善预后。

白血病，淋巴细胞，急性；儿童；无事件生存

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童恶性肿瘤中最常见的疾病，15岁以下肿瘤患儿中发生率达25%[1]。近年来由于联合化疗、不同危险度分级治疗、中枢神经系统白血病预防以及支持治疗的运用和改进，儿童ALL的长期生存率接近80%，在美国可达85%～90%[1-3]。我国对于儿童ALL的诊疗越来越重视，目标不仅是获得短期缓解，更要争取长期无病生存、提高生活质量。中国儿童白血病协作组(CCLG)融合国内前期经验与国外先进理念，制定出儿童CCLG-ALL-2008方案。我科于2008年6月开始实施此方案，本文回顾性分析近8年来初诊ALL患儿的诊疗情况，总结诱导缓解质量及远期随访结果如下。

1　资料与方法

1.1研究对象

2008年4月至2014年4月，武汉协和医院儿科收治初诊ALL患儿169例，入组CCLG-ALL-2008方案进行诊疗。其中男107例(63.3%)，女62例(36.7%)，中位年龄5岁(1～14岁)。随访终点为2016年4月，随访时间2～8年，中位随访时间为5年。

1.2疾病诊断与治疗

所有患儿完善血常规、骨髓细胞形态学检查、流式细胞术、细胞遗传学染色体、融合基因及微小残留病灶(MRD)检查。CCLG-ALL-2008方案：依据患儿初诊时年龄、白细胞计数及MICM分型结果等评定患儿初诊危险度，同时结合早期治疗效果对病情进行再次评估并确定患儿最终危险度；根据患儿不同危险度分组进行治疗，主要包括诱导缓解治疗、早期强化、巩固治疗、延迟强化及维持治疗[4]。

1.3疗效评价

患儿完全缓解(CR)标准：无白血病细胞侵袭的症状和体征如贫血或出血等；M1骨髓中原始和幼稚淋巴细胞比例<5%；外周血中无早期造血细胞；外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L。患儿达CR后，具备以下条件之一为复发：骨髓原始幼稚细胞比例≥10%；外周血(或其他髓外部位)可见白血病细胞。总生存率(OS)记录从诊断日至任何原因引起死亡的时间，无事件生存率(EFS)记录从诊断日至第一个事件发生(诱导失败、复发、二次肿瘤或任何原因造成的死亡)或最后一次随访时间。

1.4统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行分析。Kaplan-Meier法进行生存分析，绘制生存曲线，Log-rank法检验组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。治疗效果以累积EFS表示。

2　结果

2.1临床资料

169例患儿中男性107例(63.3%)，女性62例(36.7%)，男女比例1.7∶1。初诊年龄1～14岁，中位年龄5岁。发病初WBC≥50×109/L患儿26例(15.4%)。诊断时伴中枢神经系统白血病2例。免疫分型显示B系141例(83.4%)，T系20例(11.8%)，T/B双表型3例(1.8%)，无法确定者5例(3.0%)。融合基因检测成功者156例，其中阳性49例(31.4%)，TEL-AML阳性30例(19.2%)，E2A-PBX1阳性8例(5.1%)，BCR-ABL阳性4例(2.6%)，MLL-AF9阳性1例(0.6%)，EVI1阳性7例(4.5%)，SIL-TAL1阳性2例(1.3%)，E1A-HLF阳性1例(0.6%)，以上部分患儿出现融合基因双表型。134例患儿成功进行染色体检测，36例存在细胞遗传学异常，其中超二倍体27例(20.1%)，染色体结构异常16例(11.9%)，无亚二倍体患儿。根据初诊危险度分组，标危组110例(65.1%)、中危组51例(30.2%)、高危组8例(4.7%)；根据治疗效果进行调整，最终标危组83例(49.1%)、中危组52例(30.8%)、高危组34例(20.1%)。

2.2早期治疗反应

本研究中除2例患儿于治疗早期死亡之外，余下共167例患儿于治疗第8天接受泼尼松敏感试验，其中反应敏感者150例(89.8%)，反应不敏感者17例(10.2%)。167例患儿进行骨髓细胞学检查，结果显示治疗第15天CR率为80.2%，其中标危、中危、高危组分别为95.1%、73.1%、54.5%。162例患儿中第33天CR率达96.3%，标危、中危、高危组分别为98.8%、98.0%、86.2%。161例和154例患儿于第33天和第12周接受MRD检查，其中MRD<10-4者分别为127例和147例，10-4≤MRD≤10-2者21例和6例，MRD>10-2者13例和1例。根据患儿危险度分组进行分析，诱导缓解具体情况详见表1。

表1　不同危险度分组早期治疗情况[例(%)]

2.3早期事件

共162例患儿完成诱导缓解治疗，发生治疗相关事件71例(43.8%)。包括感染事件59例(36.4%)；化疗相关不良反应14例(8.6%)；死亡7例(4.3%)，其中5人因严重感染、2人因出血并发症死亡。根据危险度分组分析，标危82例、中危51例及高危组29例，感染发生率分别为32.9%、39.2%、41.4%，化疗不良反应发生率分别为7.3%、7.8%、13.8%，死亡率分别为1.2%、2.0%、17.2%(表2)。

表2　不同危险度分组早期事件发生情况[例(%)]

2.4远期疗效

随访患儿至2016年4月，中位随访时间为5年。全部患儿均未出现继发肿瘤。共19例患儿复发，总复发率为11.2%。其中单独骨髓内复发者12例(63.2%)，单独中枢神经系统复发者4例(21.1%)，睾丸白血病复发1例(5.3%)，骨髓伴髓外复发2例(10.5%)。复发中位时间为CR后16个月(2～36个月)，早期强化阶段复发1例，巩固治疗阶段复发1例，延迟强化治疗阶段复发3例，维持治疗阶段复发11例，全部化疗结束后复发3例。至随访截止，复发患儿带病存活2例、死亡17例。标危患儿中复发者7例(8.5%)，中危患儿复发5例(9.8%)，高危者复发7例(24.1%)。死亡29例，总死亡率为17.2%，死亡中位时间为诊断后15个月(1～38个月)。其中诱导缓解阶段死亡10例，巩固治疗阶段2例，延迟强化治疗阶段3例，维持治疗阶段11例，化疗结束后因白血病复发死亡3例。死亡原因分析：9例死于肿瘤复发，12例死于严重感染，4例死于颅内出血，5例放弃治疗后死亡。标危、中危及高危组死亡率分别为8.4%、11.5%、47.1%。

Kaplan-Meier生存分析法结果显示，患儿5年总体生存率(OS)为(84.72±4.10)%，5年无事件生存率(EFS)为(81.53±3.80)%(图1、2)。标危、中危及高危组患儿5年EFS分别为(89.15±2.80)%、(87.44±3.10)%、(56.64±9.30)%，通过Log-rank检验，三组间差异有统计学意义(P<0.01)(图3)。

图1　169例患儿5年总体生存曲线Fig.1 Five-year OS of the 169 patients

图2　169例患儿5年无事件生存曲线Fig.2 Five-year EFS of the 169 patients

图3　不同危险度分组生存曲线Fig.3 Survival curves in different risk groups

2.5Cox多元回归分析

对患儿性别、年龄、危险度分组、免疫分型、初诊白细胞数、第8天泼尼松反应、骨髓细胞学检查及MRD等多种影响因素进行多元回归分析，结果显示危险度分组诊疗有利于延长患儿EFS(表3)。

表3　Cox分析多种因素对ALL患儿EFS的影响

3　讨论

儿童ALL的治疗方案在不同国家和地区存在差异，但整体治疗效果逐步提高，在欧美等发达国家患儿生存率更高。美国St.Jude儿童医院统计数据显示，患儿5年EFS从初期(1962年)的20%提高到85%左右，OS达93%[5-6]。荷兰儿童肿瘤中心随访5年EFS为79.4%，OS为89.0%[3]。德国5年OS达90.4%[1]。美国、德国和日本等地多中心大样本研究显示患儿10年EFS为75%～80%[7-9]。我国目前尚无多中心、大样本的儿童ALL长期治疗结果报道，根据多地单中心治疗的临床报道总结，随访患儿5年EFS多数为70%～75%左右[10-14]。CCLG-ALL-2008方案为我国第1次统一的多中心协作研究制定的方案，我科首次对此方案临床运用的远期疗效进行总结，结果显示其诱导治疗CR率高，5年EFS为(81.53±3.8)%，OS为(84.72±4.1)%，接近欧美等发达国家水平。

目前多数治疗方案是根据患儿的临床及生物学特性，进行危险度分组和针对性化疗，可以保障患儿适度治疗和减少不良反应，最终提高长期存活率和生存质量[15]。本研究Cox多元回归分析法显示，根据危险度分级诊疗有利于延长患儿的EFS。同时，MRD水平作为危险度分级和预后的指标，具备重要指导判断价值[16-18]。欧洲儿童白血病协作组将治疗第33天和第12周的MRD阴性作为MRD标危组划分标准，10年EFS达93%；MRD中危组10年EFS为74%；任一时间点MRD>1×10-2划分为MRD高危组，10年EFS仅16%[19]。本文方案亦在诱导治疗结束(第33天)和早期强化完成时(第12周)检测骨髓MRD，并根据结果进一步调整危险度分组和治疗。本研究中患儿标危、中危组5年EFS将近90%，高危组接近60%，与发达国家报道类似[20]；共15例患儿进行调整，随访期内仅1人复发死亡，其余患儿未见明显不良事件。

白血病复发是影响患儿长期生存的主要障碍，其中中枢神经系统白血病(CNSL)5年复发率为4%左右[6，21]。近期Meta分析比较鞘内注射化疗药物与放射治疗，结果表明两者对ALL患儿5年EFS效果相似，鞘内注射可取代放射治疗[22]。本方案对初诊患儿进行甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三联药物鞘内注射治疗预防CNSL，5年累计CNSL复发率为2.4%，提示密集的三联鞘内注射可以成为初诊ALL患儿预防CNSL的主要方法。

综上所述，CCLG-ALL-2008方案与国际先进诊疗方案接轨，对患儿进行危险度分级及针对性治疗，检测MRD并及时调整分级方案，密集鞘内注射治疗预防中枢神经系统白血病，本方案治疗效果显著，接近发达国家水平，应用前景令人期待。

[1]Hunger S P，Lu X M，Devidas M，et al.Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005：A report from the children’s oncology group[J].J Clin Oncol，2012，30(14)：1663-1669.

[2]Pui C H.Recent advances in acute lymphoblastic leukemia[J].Oncology，2011，25(4)：341，346-347.

[3]Schmiegelow K，Forestier E，Hellebostad M，et al.Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia，2010，24(2)：345-354.

[4]Gao C，Zhao X X，Li W J，et al.Clinical features，early treatment responses，and outcomes of pediatric acute lymphoblastic leukemia in China with or without specific fusion transcripts：a single institutional study of 1，004 patients[J].Am J Hematol，2012，87(11)：1022-1027.

[5]Sandlund J T，Pui C H，Zhou Y，et al.Results of treatment of advanced-stage lymphoblastic lymphoma at St Jude Children’s Research Hospital from 1962 to 2002[J].Ann Oncol，2013，24(9)：2425-2429.

[6]Pui C H，Campana D，Pei D，et al.Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation[J].N Engl J Med，2009，360(26)：2730-2741.

[7]Silverman L B，Stevenson K E，Jane E，et al.Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia(1985-2000)[J].Leukemia，2010，24(2)：320-334.

[8]Moricke A，Zimmermann M，Reiter A，et al.Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000[J].Leukemia，2010，24(2)：265-284.

[9]Tsuchida M，Ohara A，Manabe A，et al.Long-term results of Tokyo Children’s Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia，1984-1999[J].Leukemia，2010，24(2)：383-396.

[10]顾龙君，李娟，薛惠良，等.ALL-XH-99方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病158例疗效分析[J].中华血液学杂志，2004，25(1)：1-4.

[11]王艳荣，金润铭，徐佳伟，等.ALL-XH-99方案治疗儿童急性淋巴细胞性白血病疗效分析[J].中国当代儿科杂志，2008，10(1)：1-4.

[12]赵贝贝，李捷，李祯萍，等.MRD监测下88例儿童急性B淋巴细胞白血病长期疗效的分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2014，19(3)：147-150.

[13]孙黎明，李苗，杜淑旭，等.儿童急性淋巴细胞白血病的疗效、长期生存与危险因素的关系[J].实用儿科临床杂志，2012，27(15)：1181-1183.

[14]Long J G，Juan L，Hui L X，et al.Clinical outcome of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia treated in a single center in Shanghai，China[J].Leuk Lymphoma，2008，49(3)：488-494.

[15]Conter V，Valsecchi M G，Parasole R，et al.Childhood high-risk acute lymphoblastic leukemia in first remission：results after chemotherapy or transplant from the AIEOP ALL 2000 study[J].Blood，2014，123(10)：1470-1478.

[16]Coustan S，Sancho J，Hancock M，et al.Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2000，96(8)：2691-2696.

[17]周东风，蔡荷花，潘峰，等.自体DI-CIK过继免疫治疗儿童急性白血病的疗效观察[J].华中科技大学学报：医学版，2011，40(6)：733-736.

[18]周东风，孟浦，林雯，等.极限稀释定量PCR法动态监测儿童急性淋巴细胞白血病MRD[J].华中科技大学学报：医学版，2002，31(4)：400-402.

[19]Folhr T，Schrauder A，Casaaniga G，et al.Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international municenter trial AIEOP.BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia，2008，22(4)：771-782.

[20]Yeoh A E，Ariffin H，Chai E L，et al.Minimal residual disease-guided treatment deintensification for children with acute lymphoblastic leukemia：results from the Malaysia-Singapore acute lymphoblastic leukemia 2003 study[J].J Clin Oncol，2012，30(19)：2384-2392.

[21]Vora A，Mitchell C D，Lennard L，et al.Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia：a randomised trial[J].Lancet，2006，368(9544)：1339-1348.

[22]Richards S，Pui C H，Gayon P，et al.Systematic review and meta-analysis of randomized trials of central nervous system directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60(2)：185-195.

(2016-04-22收稿)

CCLG-ALL-2008 Protocol for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia：A Long-term Clinical Outcome Analysis

Zhang Jue1，Zhang Yanli2，Li Xin1etal

1DepartmentofPediatrics，UnionHospital，TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430022，China2DepartmentofRespiratoryMedicine，CapitalInstituteofPediatrics，Beijing100020，China

ObjectiveTo analyze the long-term clinical outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia(ALL)patients treated with CCLG-ALL-2008 protocol.MethodsClinical data of 169 newly diagnosed ALL children who were treated at the Department of Pediatrics，Union Hospital between April 2008 and April 2014 were retrospectively analyzed.The Kaplan-Meier method was used to estimate the overall survival(OS)and event-free survival(EFS).Cox regression proportional hazards model was used to analyze the risk factors for prognosis.ResultsThe complete remission(CR)rate on day 33 was 96.3% in the 169 patients，The 5-year OS rate was(84.72±4.10)% and 5-year EFS rate was(81.53±3.80)%.The EFS rate was(89.15±2.80)%，(87.44±3.10)%，and(56.64±9.30)% in low-risk，median-risk and high-risk groups，respectively.Relapses occurred in 19 patients(11.2%)at a median follow-up of 16 months after CR.Twenty-nine patients(17.2%)died at a median follow-up of 15 months after diagnosis.Multivariate Cox regression model showed that diagnosis and treatment based on the risk for ALL helped prolonged the EFS.ConclusionThe CR of ALL children treated with CCLG-ALL-2008 protocol was very high.Long-term follow-up showed that the 5-year OS and 5-year EFS rate were close to those in the developed country.Diagnosis and treatment according to the strict classification，and surveillance of minor residue disease(MRD)contribute to the individualized treatment of ALL and improve the prognosis.

leukemia，lymphoblastic，acute；childhood；event-free survival

，Corresponding author，E-mail:whlyl1023@163.com(刘亚黎)，jinrunming@163.com(金润铭)

R733.7

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.012

*国家自然科学基金青年基金资助项目(No.81200637)

张珏，女，1986年生，博士研究生，E-mail：951400455@qq.com