青年Prader-Willi综合征1例报道并文献复习*

杨菲菲，　高训瑜，　马　力，　管庆波

1山东大学附属省立医院内分泌科，济南　2500212山东省内分泌代谢病临床医学中心，山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所，济南　2500213天津市北辰区中医医院，天津　300400



青年Prader-Willi综合征1例报道并文献复习*

杨菲菲1，2#，高训瑜1，2#，马力3，管庆波1，2△

1山东大学附属省立医院内分泌科，济南2500212山东省内分泌代谢病临床医学中心，山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所，济南2500213天津市北辰区中医医院，天津300400

Prader-Willi综合征；肥胖；性腺发育不良

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)，因人类父源第15号染色体基因表达缺陷，导致的以下丘脑功能异常为中心的多系统疾病。为一临床罕见病，发病率约为1/25 000，平均死亡率约3%[1]。据临床特征又被称为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征[2]。山东大学附属省立医院于2013年收治了1例21岁以“肥胖、生长发育迟缓”为首诊的Prader-Willi综合征患者，现报告如下。

1　病例资料

患者，女，21岁，因“进行性肥胖20年，生长发育迟缓16年”入院。患者系第1胎第1产，足月臀先露经阴娩出，出生体重1.8 kg，出生后哭声低弱，母乳喂养，吸吮力差。抬头、坐、走及语言发育均落后于同龄儿。5岁时发现认知能力较同龄儿差，6岁开始出现食欲亢进，体重每年增长约10 kg，白天过度睡眠。至今尚未月经来潮。否认高血压、糖尿病、冠心病病史。否认外伤、手术史。父母非近亲婚配，无家族性遗传病史。体格检查：BP 138/105 mmHg，身高135 cm，体重97 kg，BMI 53.2 kg/m2。体型肥胖，发育差，全身淋巴结未触及肿大，未见紫纹。眼裂小，杏仁眼，鲤鱼嘴。外阴无阴毛，外生殖器幼稚。神经系统检查未见明显异常。四肢肌张力低下，脚长18 cm，手长11 cm(图1)。实验室检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血糖血脂、甲状腺功能、IGF-1(101.47 ng/mL)均未见异常。8点皮质醇(Cor)、促肾上腺皮质激素(ACTH)分别为：199.70 nmol/L、24.70 pg/mL；16点分别为：156.60 nmol/L、14.83 pg/mL；0点分别为：259.80 nmol/L、45.98 pg/mL。口服1 mg地塞米松片次晨Cor、ACTH分别为：20.24 nmol/L、<1 pg/mL。口服葡萄糖耐量试验(OGTT试验)结果见表1。胰岛素低血糖兴奋试验，0、30、60、90、120 min血糖值分别为5.11、2.43、7.93、6.38、6.33 mmol/L；对应时间点生长激素(GH)分别为0.07、0.12、0.90、0.35、0.30 ng/mL。GnRH兴奋实验，皮下注射达必佳0.1 mg后，0、30、60、90、120、180 min时FSH分别为：0.19、0.81、1.06、1.43、1.71、1.88 μU/mL，对应时间点LH均小于0.1 μU/mL。人绒毛膜促性腺激素(HCG)激发试验显示，基础雌二醇(E2)、睾酮(TO)、孕酮(P)分别为：30.01 pg/mL、0.15 ng/mL、0.21 ng/mL；连续肌肉注射HCG(2 000 U)5 d后E2、TO、P分别为：37.48 pg/mL、0.35 ng/mL、0.19 ng/mL。超声检查：双侧乳腺发育不良，未见确切腺体组织；幼稚型子宫。X线骨龄相当于17岁左右。腹部强化CT：双侧肾上腺未见异常。垂体MRI：垂体偏小，上缘凹陷，高度约为0.4 cm。基因学检查(图2)：强力支持Prader-Willi/AS关键区域的父源缺失引起的Prader-Willi综合征。

表1　口服葡萄糖耐量试验

据患者病史、症状、体征及基因学检查结果，患者Prader-Willi综合征诊断明确，考虑患者严重肥胖，暂不给与GH治疗，建议严格监督患者饮食及体育锻炼。给予二甲双胍辅助改善身体肌肉脂肪组分治疗，3个月后回访患者体重减轻约10 kg。

图1　患者照片Fig.1 Picture of the patient

图2　患者基因学分析Fig.2 Gene analysis of the patient

2　讨论

Prader-Willi综合征发病机制为染色体区域15 q11-q13基因表达异常所致的以下丘脑功能紊乱为中心的多系统疾病[3]，因此基因学检查为该疾病诊断的金标准[4]。临床表现随年龄变化具有不同的特点，总结既往文献报道：新生儿和婴儿期中枢性肌张力低下、吸吮无力；1～6岁摄食过度至体重迅速增加至肥胖；生殖器官发育不全。另有杏仁眼、鲤鱼嘴特征性面容；神经发育延迟等[5-6]。多数患者在婴幼儿时期被确诊，因此儿科报道较多，一般未进行青年及成年后随访及追踪[7-8]。

本例患者为一青年患者，经历了典型PWS发展过程：出生后哭声低弱，吸吮力差。抬头、坐、走及语言发育均落后于同龄儿。认知能力较同龄人差。食欲亢进，过度肥胖，白天睡眠过度。入院后肥胖、生长发育迟缓、性发育不全相关检查提示：皮质醇节律紊乱但可被小剂量地塞米松抑制。胰岛素敏感性尚可。垂体小，GH储备能力低下，不可被低血糖激发。FSH、LH基础值低，且LH不被GnRH激发；性腺幼稚，不被HCG激发。符合PWS所致下丘脑神经-内分泌-行为学障碍,结合基因检查结果可明确诊断。

由于该病为多系统疾病，误诊率较高，年龄越小症状越不典型，新生儿期应与新生儿缺氧缺血性脑病、先天性肌病、婴儿型脊肌萎缩症相鉴别；青春期后应与肥胖伴有性发育不全相关疾病相鉴别，如肥胖性生殖无能综合征。下丘脑病变为引起本综合征的重要原因，多有下丘脑或其邻近部位肿瘤、脑外伤病史，二者症状极其相似，病史及基因检查有助于二者鉴别。

由于该病为基因性疾病，暂无治愈方法，以对症治疗为主，应针对不同个体、不同阶段，制定出具体的对症综合治疗方案。新生儿期或婴儿期：这一时期首要问题是吸吮无力，喂养困难，可应用大孔眼奶瓶喂养，若需要可考虑短期鼻饲。青春期和成年：患者学龄期即开始GH治疗，可改善最终的身高，激素替代治疗可促进第二性征发育，并促进心理成熟[9]。但是，严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病不适于应用生长激素[10]。肥胖及其并发症是PWS患者难控性问题，也是最常见的死亡原因，有研究显示如果能控制肥胖，其寿命可以接近正常[11]。PWS引发的肥胖是下丘脑饱腹感反应受损致摄食过度导致的病态肥胖，所以患者饮食的严密监控、生活方式的干预对于控制患者体重有重要意义[12]，患者一般情况允许时，可行外科减肥手术如胃部分切除术及胃缩窄手术，以及服用减轻体重的药物[13]。

本文通过对1例青年PWS的病例进行报道并随访观察，可提高临床工作者对该病的认识，对及时诊断及改善患者生活质量提供帮助。但该患者已至青年且过度肥胖，未进行GH相关治疗，故未能提供相关治疗经验。

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(2016-03-16收稿)

，Corresponding author，E-mail：doctorguanqingbo@163.com

R589.2

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.025

*国家自然科学基金资助项目(No.81471078)

#共同第一作者：杨菲菲，女，1990年生，硕士研究生，住院医师，E-mail：feifeiyang0714@163.com;高训瑜，女，1988年生，硕士研究生，住院医师，E-mail：1119659620@qq.com