血清Cyr61及CTGF水平与不同分期子宫内膜癌患者肿瘤标志物相关性研究

狄春燕，郭含珠

(湖北省十堰市人民医院白浪分院妇产科，湖北 十堰 420300)



血清Cyr61及CTGF水平与不同分期子宫内膜癌患者肿瘤标志物相关性研究

狄春燕，郭含珠

(湖北省十堰市人民医院白浪分院妇产科，湖北 十堰 420300)

目的评估血清Cyr61及CTGF水平变化与与不同分期子宫内膜癌患者肿瘤标志物相关性，为早期检测子宫内膜癌进展提供依据。方法选择自2012年6月至2014年6月于湖北省十堰市人民医院白浪分院就诊的子宫内膜癌患者114例，其中Ⅰ期32例、Ⅱ期34例、Ⅲ期25例、Ⅳ期23例，对各组Cyr61及CTGF、子宫内膜癌肿瘤标志物进行检测。结果不同分期子宫内膜患者血清Cyr61、CTGF水平有显著性差异(F值分别为15.046、14.349，均P<0.05)，进一步每两组进行比较后发现，Ⅱ期较Ⅰ期Cyr61及CTGF均有显著性升高(t值分别为13.092、16.252，均P<0.05)，Ⅲ期Cyr61及CTGF较Ⅱ期、Ⅰ期均显著性升高(t值分别为15.316、17.296、14.902、18.471，均P<0.05)，Ⅳ期Cyr61及CTGF较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均显著升高(t值分别为11.634～24.751，均P<0.05)。比较各组肿瘤标志物水平，Ⅱ期较Ⅰ期CA19-9、CA125均有显著性升高(t值分别为10.168、11.097，均P<0.05)，CEA未见显著性差异(t=3.157，P>0.05)；Ⅲ期CEA、CA199、CA125较Ⅱ期、Ⅰ期存在显著性升高(t值分别为10.115～18.193，均P<0.05)，Ⅳ期CEA、CA199、CA125较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均有显著升高(t值分别为12.983～24.982，均P<0.05)。Cyr61与CA19-9、CA125显著正相关(r值分别为0.342、0.367，均P<0.05)，与CEA未见显著相关性(r=0.85，P>0.05)。CTGF与CA19-9、CA125显著正相关(r值分别为0.387、0.412，均P<0.05)，与CEA未见显著相关性(r=0.97，P>0.05)。结论Cyr61及CTGF与子宫内膜癌肿瘤标志物等指标具有较好的相关性，是反映子宫内膜癌恶性程度及侵袭能力的重要指标。

高半胱氨酸蛋白61；结缔组织生长因子；子宫内膜癌；肿瘤标志物

[Abstract]Objective To evaluate the correlation of serum cysteine-rich61 (Cyr61) and connective tissue growth factor (CTGF) with tumor marker in endometrial cancer patients stage, so as to provide evidence for detecting the development of endometrial cancer. Methods From June 2012 to June 2014 totally 114 cases of endometrial cancer in Bailang Branch of People’s Hospital of Shiyan City were selected, including 32 cases of stage Ⅰ, 34 cases of stageⅡ, 25 cases of stage Ⅲ, and 23 cases of stage IV. Cyr61, CTGF,and endometrial tumor markers were tested for each group. Results Cyr61 and CTGF levels at different stages showed significant differences (Fvalue was 15.046 and 14.349, respectively, bothP<0.05). Group comparison revealed that Cyr61 and CTGF levels of cases of stage Ⅱ were significantly higher than those of stage Ⅰ (tvalue was 13.092 and 16.252, respectively, bothP<0.05), those of stage III were higher than those of stage Ⅰ and stage Ⅱ (tvalue was 15.316, 17.296, 14.902 and 18.471, respectively, allP<0.05), those of stage IV were higher than those of stage Ⅰ, stage Ⅱ and stage Ⅲ (tvalue ranged 11.634-24.751, allP<0.05). Comparison of tumor makers among different groups showed that CA19-9 and CA125 were higher in cases of stage II than in cases of stage Ⅰ(tvalue was 10.168 and 11.097, respectively, bothP<0.05), but CEA was not significantly different (t=3.157,P>0.05). Compared to cases of stage Ⅱ , those of stage III had significantly higher CEA, CA199 and CA125 (tvalue ranged 10.115-18.193,P<0.05). CEA, CA199 and CA125 were obviously higher in cases of stage Ⅳ than in cases of stage Ⅰ, stage Ⅱ and stage Ⅲ (tvalue ranged 12.983-24.982,P<0.05). Cyr61 was positively correlated with CA19-9 and CA125 (rvalue was 0.342 and 0.367, respectively, bothP<0.05), but was not obviously correlated with CEA (r=0.85,P>0.05). CTGF was positively correlated with CA19-9 and CA125 (rvalue was 0.387 and 0.412, respectively, bothP<0.05) while no significant correlation with CEA was found (r=0.97,P>0.05).Conclusion Cyr61 and CTGF are well correlated with endometrial tumor markers, which are important indexes indicting endometrial malignancy and invasion.

[Key words]cysteine-rich61 (Cyr61); connective tissue growth factor (CTGF); endometrial cancer；tumor marker

子宫内膜癌是临床常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌[1]。发病早期患者多无典型症状及体征，部分患者表现为阴道出血及排液，并出现明显的压迫症状。高半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich61，Cyr61)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是即刻早反应基因(immediate early gene,CCN)家族两种主要的因子，参与损伤后伤口修复、血管性病变的发生及肿瘤的发生发展[2]。但目前对该类因子在不同分期子宫内膜癌患者中的表达水平及与常规肿瘤标志物关系尚未明确。本文对子宫内膜癌患者检测了相关指标，旨在评估血清Cyr61及CTGF水平变化与与不同分期子宫内膜癌患者肿瘤标志物相关性，为早期检测子宫内膜癌进展提供依据。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2012年6月至2014年6月期在十堰市人民医院白浪分院妇产科接受治疗的子宫内膜癌患者114例，年龄58～69岁，平均年龄为(63.5±5.7)岁。入选前均行病理学检查明确诊断，且未接受放化疗等治疗、无凝血功能障碍等，并根据国际妇产科协会分期标准对入选子宫内膜癌患者进行分期，其中Ⅰ期32例、Ⅱ期34例、Ⅲ期25例、Ⅳ期23例。

1.2检测指标

1.2.1高半胱氨酸蛋白61及结缔组织生长因子检测

所有研究对象均于入选后次日晨(术前)抽取静脉血5mL，室温静置30分钟后离心，取血清留存待检。采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法测定Cyr61、CTGF。

1.2.2肿瘤标志物检测

采用放射免疫法测定癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)，糖类抗原199(Carbohydrate Atigen 199，CA199)、糖类抗原125(Carbohydrate Atigen 125，CA125)。检验由十堰市人民医院白浪分院检验科完成，以上检验严格遵守操作规程，并保证在试剂有效期内使用。

1.3统计学方法

2结果

2.1各组高半胱氨酸蛋白61及结缔组织生长因子水平比较

不同分期子宫内膜患者血清Cyr61、CTGF水平有显著性差异(F值分别为15.046、14.349，均P<0.05)，进一步每两组进行比较后发现，Ⅱ期较Ⅰ期Cyr61及CTGF均有显著性升高(t值分别为13.092、16.252，均P<0.05)，Ⅲ期Cyr61及CTGF较Ⅱ期、Ⅰ期均显著性升高(t值分别为15.316、17.296、14.902、18.471，均P<0.05)，Ⅳ期Cyr61及CTGF较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均显著升高(t值分别为21.052、17.203、13.451、24.751、20.512、11.634，均P<0.05)，见表1。

组别例数(n)Cyr61(μg/L)CTGF(μg/L)Ⅰ期32168.22±26.18129.23±23.89Ⅱ期34239.31±34.54*165.07±26.15*Ⅲ期25316.59±43.67*#219.65±31.61*#Ⅳ期23325.14±43.85*#△287.43±38.18*#△F15.04614.349P0.0150.017

注：*为与Ⅰ期相比，P<0.05；#为与Ⅱ期患者相比，P<0.05；△为与Ⅲ期患者相比，P<0.05。

2.2各组肿瘤标志物比较

比较各组肿瘤标志物水平，Ⅱ期较Ⅰ期CA19-9、CA125均有显著性升高(t值分别为10.168、11.097，均P<0.05)，CEA未见显著性差异(t=3.157，P>0.05)；Ⅲ期CEA、CA199、CA125较Ⅱ期、Ⅰ期存在显著性升高(t值分别为10.115、11.092、12.156、15.902、16.147、18.193，均P<0.05)，Ⅳ期CEA、CA199、CA125较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均有显著升高(t值分别为23.153、22.097、24.982、18.921、17.421、15.902、1 4.091、13.249、12.983，均P<0.05),见表2。

组别例数(n)CEA(ng/mL)CA199(kU/L)CA125(kU/L)Ⅰ期3221.72±3.48 45.16±5.31 53.32±8.15 Ⅱ期3430.18±7.75 64.94±12.78* 90.57±13.29* Ⅲ期2564.65±9.12*#107.38±24.65*#175.26±25.18*#Ⅳ期2387.23±13.86*#△203.21±41.07*#△246.45±48.14*#△F8.5439.09711.217P0.0350.0270.024

注：*为与Ⅰ期相比，P<0.05；#为与Ⅱ期患者相比，P<0.05；△为与Ⅲ期患者相比，P<0.05。

2.3高半胱氨酸蛋白61及结缔组织生长因子与肿瘤标志物相关性分析

分析Cyr61及CTGF与肿瘤标志物相关性，Cyr61与CA19-9、CA125显著正相关(r值分别为0.342、0.367，均P<0.05)，与CEA未见显著相关性(r=0.85，P>0.05)。CTGF与CA19-9、CA125显著正相关(r值分别为0.387、0.412，均P<0.05)，与CEA未见显著相关性(r=0.97，P>0.05)，见表3。

表 3Cyr61及CTGF与肿瘤标志物相关性分析

Table 3 Correlation analysis of Cry61 and CTGF with tumor markers

项目CEACA19-9CA125Cyr61r0.850.3420.367P>0.05<0.05<0.05CTGFr0.970.3870.412P>0.05<0.05<0.05

3讨论

3.1子宫内膜癌的发生及相关预测因子

子宫内膜癌是我国最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，由于子宫内膜癌的早期阶段通常没有典型症状，导致部分患者诊断被延误，因而具有较高的晚期转移率及死亡率[3]。Cyp61及CTGF是CNN家族的两个重要成员，其生物学功能主要表现在调节细胞增殖，参与肿瘤新生血管形成并促进肿瘤细胞增殖等方面[4]，但该类因子在子宫内膜癌进展中的作用尚未明确。肿瘤标志物是恶性肿瘤的发生和发展过程中由肿瘤细胞合成分泌到体液或组织中的一类物质[5]，其中CEA是一种酸性糖蛋白，CA125是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原，CA19-9是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，其中CA19-9及CEA被认为是反映女性生殖系统进展的重要标志物，在临床上获得广泛应用。

3.2高半胱氨酸蛋白61及结缔组织生长因子与子宫内膜癌进展关系

由本研究可以看出，随着子宫内膜癌的进展，Cyr61、CTGF水平逐渐升高，提示该因子是反映子宫内膜癌进展的

重要因素，同时CA19-9、CA125亦出现显著升高。CTGF是高度保守状态下CCN多肽家族的成员之一，具有丝裂原性和趋化性的因子，可诱导成纤维细胞增殖及刺激ECM的分泌。另外，CTGF可通过影响细胞周期参与肿瘤的发展过程，即调控细胞周期素A的表达，导致其水平升高，加速肿瘤细胞由G1期进入S期，促进肿瘤细胞的无限增殖；CTGF具有较强抗凋亡能力，该过程可通过下调caspase-3活性，阻断肿瘤细胞凋亡的过程，加速肿瘤的进展[6]。Cyr61生物学功能较为复杂，主要参与肿瘤发生、侵袭及转移。针对Cyr61的研究表明，Cyr61在结肠癌等消化道肿瘤中参与多种信号转导通路，包括上调并与细胞膜上配体结合，强化整联蛋白偶联激酶(integrin-linked kinase，LK)活性[7]，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，加速结肠癌发生与转移。另一方面，Cyr61是参与肿瘤新生血管形成的重要因子，如上调VEGF及其受体VEGFR表达，促进血管内皮细胞的增殖，并激活下游靶基因调节新生血管形成[8]。分析Cyr61及CTGF与肿瘤标志物相关性发现，Cyr61与CA19-9、CA125显著正相关(均P<0.05)，CTGF与CA19-9、CA125显著正相关(均P<0.05)。针对常规肿瘤标志物的研究表明，CA125 、CA19-9等肿瘤标志物的联合检测，有助于明确胃癌等肿瘤的腹膜转移[9]，其中CA125是反映腹膜转移及治疗后复发转移的重要指标[10]。由此可以看出，Cyr61、CTGF参与的肿瘤发生及侵袭、新生血管形成等过程与常规肿瘤标志物存在一定关系，该过程可能以Cyr61、CTGF水平失调为启动因子，引起下游细胞外基质合成及分解失调等病理生理过程发生，进而加速肿瘤进展与转移[11]。

综上所述，Cyr61及CTGF与子宫内膜癌肿瘤标志物等指标具有较好的相关性，是反映子宫内膜癌恶性程度及侵袭能力的重要指标，在反应子宫内膜癌发生及进展的病理生理过程等方面具有重要意义。

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[专业责任编辑：安瑞芳]

Correlation analysis of serum Cyr61 and CTGF with tumor marker in endometrial cancer patients at different stage

DI Chun-yan, GUO Han-zhu

(Department of Gynecology and Obstetrics, Bailang Branch, People's Hospital of Shiyan City, Hubei Shiyan 420300, China)

2015-03-25

狄春燕(1975-)，女，主治医师，主要从事妇产科临床工作。

郭含珠，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.027

R737.33

A

1673-5293(2016)08-0985-02