血栓弹力图预测早期复发性流产的研究

王桂卿，付锦华，毕淑娜，李晓林，刘　莹，范文文

(1.莱西市人民医院产科，山东 莱西 266600；2.潍坊市人民医院，山东 潍坊，261000；3.青岛市市立医院妇科，山东 青岛 266071)



血栓弹力图预测早期复发性流产的研究

王桂卿1，付锦华2，毕淑娜3，李晓林3，刘莹3，范文文3

(1.莱西市人民医院产科，山东 莱西 266600；2.潍坊市人民医院，山东 潍坊，261000；3.青岛市市立医院妇科，山东 青岛 266071)

目的比较早期复发性流产(RSA)患者及正常妇女血栓弹力图参数的变化，为早期RSA诊断和治疗提供有效的检测指标。方法对62例RSA患者和72例正常生育期妇女进行孕前及孕后的血栓弹力图(TEG)检测，统计各组TEG参数及妊娠丢失率的差异。结果RSA组与正常组相比，最大凝块振幅(MA)显著增高，差异有统计学意义(t=2.37，P<0.05)，其余指标两组间差异无统计学意义(t值分别为1.62、1.16、1.64，P>0.05)。早孕期，RSA治疗组与正常组的血栓弹力图各参数差异无统计学意义(t值分别为1.57、1.34、1.16、0.54，均P>0.05)。RSA未治疗组MA值均显著高于正常组、RSA治疗组(t值分别为2.65、3.21，均P<0.05)，且R值显著降低(t值分别为2.21、2.37，均P<0.05)，其余参数每两组之间比较无显著性差异(t值0.45～1.57，均P>0.05)。妊娠丢失率方面，正常组、RSA治疗组及未治疗组相比较，妊娠丢失率依次升高，两组间比较差异有统计学意义(χ2值分别为5.33、26.89、6.12，均P<0.05)。结论血栓弹力图可在非妊娠时鉴别部分RSA的女性是否处在血栓前状态。在这样状态下未经治疗的RSA再次妊娠流产的风险增高。监测TEG有助于指导RSA高危患者行抗血小板治疗。

复发性流产；血栓弹力图；血栓前状态；凝血功能

[Abstract]Objective To investigate the changes of thrombelastograph (TEG) between normal pregnant women and those who suffer from early recurrent spontaneous abortion (RSA), so as to provide efficient test index for early diagnosis and treatment of RSA. Methods Tests were performed to identify TEG of 72 cases of normal women and 62 cases of RSA before and after pregnancy respectively, and then data was collected and abortion rates were analyzed. Results Compared to the control group, the RSA group witnessed a significant increased maximum amplitude (MA) with statistical significance (t=2.37,P<0.05)，while the remaining parameters showed no obvious differences (tvalue was 1.62, 1.16 and 1.64, respectively，allP>0.05). In the early stage, there was no significant difference between RSA treatment group and the control group (tvalue was 1.57, 1.34, 1.16 and 0.54, respectively, allP>0.05). RSA in non-treatment group revealed an increased MA(tvalue was 2.65 and 3.21，respectively, bothP<0.05)but decreased R value (tvalue was 2.21 and 2.37, respectively, bothP<0.05) compared to the control group and RSA treatment group, but the other parameters were not obviously different (tvalue ranged 0.45 to 1.57, allP>0.05). The abortion rate of the control group, RSA group and non-treatment group increased in order, and the difference between two groups was statistically significant (χ2value was 5.33, 26.89 and 6.12, respectively, allP<0.05). Conclusion TEG is able to identify whether some RSA patients being in pre-thrombotic state (PST) in non-pregnant period. Under this condition, untreated RSA patients suffer an increased risk of abortion. Monitoring TEG is conducive to guide the antiplatelet therapy for high-risk patients of RSA.

[Key words]recurrent spontaneous abortion (RSA); thrombelastograph; pre-thrombotic state; coagulation function

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指连续自然流产2次及以上，是临床上常见的妊娠并发症。育龄妇女的发病率约为1%～5%[1]。正常情况下妊娠妇女体内的凝血状态会发生一系列改变，包括凝血因子增加、抗凝物质减少及纤溶活性降低等，这种改变可有效减少产妇分娩时出血的危险，但亦增加了血栓形成的风险[2]。有证据表明某些情况下RSA是妊娠期间过度凝血反应的结果，过度凝血导致胎盘微血栓形成，致使胎儿胎盘微循环障碍，最终导致流产。血栓前状态(pre-thrombotic state，PST)指持续的血栓形成倾向(即高凝状态)，有研究表明复发性流产患者的血液系统倾向于血栓形成的状态，但目前尚无确切的诊断孕产妇血栓前状态的实验室指标。血栓弹力图(thrombelastograph，TEG)是一种能从整体上动态反映凝血和纤溶过程的分析方法，其对血凝块形成的速度、强度、稳定性及凝血因子(尤其是纤维蛋白原)、血小板数量和功能、纤维蛋白溶解等因素进行全面评估[3]。目前，已在弥散性血管内凝血、肝移植及体外循环患者的凝血功能动态监测中取得了肯定的效果，而在产科领域对其研究甚少[4-5]。本研究旨在比较早期RSA患者与健康经产妇在非妊娠期间血栓弹力图参数的差异，以期为此类患者治疗提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2013年6月至2014年9月在潍坊市人民医院习惯性流产门诊就诊的早期RSA(连续3次及以上<孕12周的流产)未孕者62例，年龄为22～41岁，平均为29.33±2.78岁。距上次流产3个月以上，就诊时为未孕状态，所有患者均行妇检、B超、子宫输卵管碘油造影或宫腔镜检查，夫妇双方外周血染色体、女性性激素全套、甲功、抗磷脂抗体、自身抗体初筛、T淋巴细胞亚群、优生四项及白带常规检测，排除解剖、染色体、内分泌和免疫功能异常以及生殖道感染等。以健康未孕育龄妇女72例作为对照组，既往无不良孕产史，且至少有1次正常妊娠史，年龄22～37岁，平均为30.20±3.89岁。所有研究对象均无糖尿病、肾脏及甲状腺等内科疾病史，近两个月未使用抗凝或促纤溶药物，未孕者均未服用避孕药物。

1.2治疗方法

早期RSA组62例，分为RSA治疗组34例和RSA未治疗组28例。治疗组在计划妊娠前3个月开始口服阿司匹林(批准文号：国药准字H37020354)100mg，1次/d，皮下注射低分子肝素钙注射液(批准文号：国药准字H20060190)5 000IU，1次/d；治疗1月后复查血栓弹力图，MA值下降至正常者停药，并指导备孕，未降至正常者则继续应用以上药物，最多不超过3个月，3个月后MA值仍未下降至正常的患者不入组。RSA未治疗组患者孕前不进行药物干预。比较孕早期血栓弹力图的参数及妊娠丢失率。

1.3观察指标

研究对象均空腹取肘静脉血1.8mL，置于含109mmol/L枸橼酸钠0.2mL的真空抗凝管(9:1)内，轻轻颠倒混匀5～10次。检测严格按照说明书操作，使用血栓弹力图分析仪(美国，Hae moscope公司)进行检测。观察以下TEG各参数。①反应时间(R值)：即血样置入TEG开始到第一块纤维蛋白形成所需的时间(min)，其反映凝血因子的综合作用，正常参考值为5～10min；②凝血时间(K值)：从R时间终点至描记图幅变达20mm所需的时间(min)，其反映凝血块形成的速率，正常参考值为1～3min；③α角：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的类角，类角与K值相关，可反映血凝块形成及加固的速率(deg)，K值与α角反映纤维蛋白原活性及部分血小板(platelet，PLT)功能，正常参考值为53～72deg；④最大振幅(MA值)：即TEG的最大切应力系数(mm)，反映正在形成血凝块的最大强度及血凝块形成的稳定性，主要反映PLT数量、质量和纤维蛋白的含量，正常人群参考值为50～70mm。TEG检测于采血后2h内完成。

1.4统计学处理

2结果

2.1非孕状态下复发性流产组与正常组的血栓弹力图参数的比较

RSA组与正常组相比，最大凝块振幅(MA)显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标两组间差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

TEG参数正常组(n=72)RSA组(n=62)tPR值(min)7.66±1.886.76±1.261.620.13K值(min)2.27±0.582.42±0.831.160.22MA值(mm)61.40±4.9163.17±4.042.370.04α角(deg)61.50±5.5759.11±6.311.640.13

2.2各组孕早期血栓弹力图各个参数及妊娠丢失率的比较

早孕期，RSA治疗组与正常组的血栓弹力图各参数差异无统计学意义(均P>0.05)。RSA未治疗组MA值均显著高于正常组、RSA治疗组(均P<0.05)，且R值显著降低(均P<0.05)，其余参数每两组之间比较无显著性差异(均P>0.05)。妊娠丢失率方面，正常组、RSA治疗组及未治疗组相比较，妊娠丢失率依次升高，两组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2　正常组与RSA治疗组及未治疗组在孕早期血栓弹力图各个参数及妊娠丢失率的比较±S,n(%)]

(转下表)

(续上表)

TEG参数正常组(n=72)RSA治疗组(n=34)RSA未治疗组(n=28)t1/t2/t3P1/P2/P3MA值(mm)63.0±5.5362.57±3.7464.48±3.651.16/2.65/3.210.23/0.00/0.01α角(deg)64.9±6.3264.30±5.3263.05±8.090.54/0.45/0.610.42/0.42/0.59妊娠丢失2(2.78)5(14.71)12(42.86)5.33*/26.8★/6.12◆0.02*/0.00★/0.01◆

注：t1/P1为正常组与RSA治疗组之间比较；t2/P2为正常组与RSA未治疗组之间比较；t3/P3为RSA治疗组与未治疗组之间比较。妊娠丢失率比较使用卡方检验，*为正常组与RSA治疗组之间比较卡方值；★为正常组与RSA未治疗组之间比较卡方值；◆为RSA治疗组与未治疗组之间比较卡方值。

3讨论

RSA病因十分复杂，除染色体异常、内分泌、生殖道畸形、母儿血型不合等因素外，还有35%～50%原因不明[6]。林晓娟等[7]报导在早期不明原因复发性流产患者中，其血清叶酸、红细胞叶酸及维生素B12水平均较对照组显著降低，可能是其发病因素之一。近来血栓前状态与复发性流产之间的关系引起大家的关注，众多证据支持血栓前状态在复发性流产的发病中起重要作用[8]。

3.1非孕状态下血栓弹力图的变化

血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成过程的重要生理特性。血小板聚集功能的测定对临床诊断血栓前状态、血栓性疾病及监测抗血小板药物治疗有重要意义。TEG检测采用微量全血动态监测凝血全过程，能正确反映体内血块形成、纤溶发生和发展的实际动态过程，结果更接近体内凝血的启动和发展。MA值是描记图上的最大振幅，正常范围50～70mm，反映血凝块形成的最大强度及血凝块形成的稳定性。主要反映血小板聚集功能，血小板质或量的异常也会影响到MA值。MA值增大提示血小板聚集功能增强，反之，血小板聚集功能减弱。本研究结果显示，非孕状态时，RSA组与正常组相比，R值与K值虽无明显差异性，但MA值RSA组较正常组显著增高(P<0.05)，表明部分RSA妇女在非孕状态时处于一种血栓前状态，使得再次妊娠时这部分妇女处于流产高风险状态。

3.2抗凝治疗在复发性流产患者中的作用

R值指初始凝块形成所需的时间，反映凝血因子的综合作用，正常参考值为5～10min，可因血液呈高凝状态而缩短，使用抗凝剂或凝血因子缺乏可使其延长。本研究结果显示，RSA未治疗组孕后的R值低于RSA治疗组，MA值高于RSA治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明该组患者孕后处于一种高凝状态。RSA治疗组与正常组的血栓弹力图各参数差异无统计学意义(P>0.05)，说明经治疗后RSA患者的高凝状态得到改善。在妊娠丢失率方面，RSA治疗组患者妊娠丢失率低于RSA未治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明小剂量阿司匹林联合低分子肝素可以缓解早期RSA患者的血栓前状态，改善不良妊娠结局，能提高RSA患者活产率。低分子肝素与肝素比较，具有更好的抗血栓效力，可降低孕妇血液黏滞度，增加胎盘组织的血液灌注量；生物利用度高，作用时间长，对血小板的影响小；可以对抗心磷脂抗体起到抑制作用，对血栓前状态具有很好的治疗作用；不易透过胎盘，对胎儿相对安全[9]。小剂量使用阿司匹林可抑制环氧酶的活性，抑制血栓素A2的生成，使血小板活化和聚集反应受到限制，小剂量使用阿司匹林的不良反应少，和低分子肝素配伍应用，可以起到协同抗血栓的作用，共同调节孕妇血栓前状态[10]。

目前认为PTS导致流产的机制与血液高凝状态导致子宫胎盘循环障碍有关，即PTS患者容易形成微血管血栓，妊娠时胎盘微血栓形成，导致胎儿胎盘微循环障碍，从而导致流产的发生，造成妊娠结局不良[11]。PTS不仅能导致妊娠期明显的凝血反应，引起子宫胎盘血管的血栓形成并导致流产，而且会增加晚年缺血性心脏病的风险。因此，临床上应重视PTS的筛查与诊断并给予积极治疗。

综上所述，血栓形成是凝血、抗凝及纤溶等多种因素功能失衡的结果，这些因素在血栓形成之前已经发生不同程度的变化，本研究结果提示RSA患者在孕前检测血栓弹力图时MA值已有升高，提示孕前已经存在血栓前状态，RSA未治疗组，妊娠丢失率增高明显。而应用小剂量阿司匹林联合低分子肝素可以缓解早期RSA患者的血栓前状态，能提高RSA患者活产率。因此，RSA患者应尽早进行TEG的检测，并提前对其进行药物干预，以改善其妊娠结局。

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[专业责任编辑：于学文]

Thrombelastogram predicting early recurrent miscarriage

WANG Gui-qing1，FU Jin-hua2, BI Shu-na3, LI Xiao-lin3, LIU Ying3, FAN Wen-wen3

(1.Department of Obstetrics, People’s Hospital of Laixi, Shandong Qingdao 266600, China;2. People’s Hospital of Weifang, Shandong Weifang 261000, China；3.Department of Gynecology, Qingdao Municipal Hospital, Shandong Qingdao 266071, China)

2015-12-09

王桂卿(1977-)，女，主治医师，主要从事早期复发性流产的研究。

毕淑娜，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.026

R714.2

A

1673-5293(2016)08-0982-03