HLA-G 14bp插入/缺失多态性与复发流产关联性Meta分析

张欣文，邵金辉，赵　静，李国清，杜柏均，田　静

(1.西安市第四医院生殖医学科，陕西 西安 710004；2.西北大学西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室，陕西 西安710069)



HLA-G 14bp插入/缺失多态性与复发流产关联性Meta分析

张欣文1，邵金辉2，赵静1，李国清2，杜柏均2，田静2

(1.西安市第四医院生殖医学科，陕西 西安 710004；2.西北大学西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室，陕西 西安710069)

目的评价HLA-G 14bp基因插入/缺失(InDel)多态性与原因不明复发流产(URSA)的关系。方法检索2016年4月前发表的、来自中国知网(CNKI)、万方数据库、PubMed和Web of Science的相关文献共384篇，经筛选纳入符合标准文献20篇。采用随机效应模型(REM)和固定效应模型(FEM)，通过Stata 11.0软件进行Meta分析，以OR值和95%置信区间作为衡量标准。结果经过Hardy-Weinberg检验(HWE)及敏感性分析，排除3篇偏离文献。最终纳入URSA患者1 880例，正常对照1 790例。Meta分析结果显示，HLA-G 14bp InDel多态性与URSA(≥2次)的发生无显著相关，但与URSA(≥3次)的发生存在显著相关[等位基因模型Ivs. D：OR=1.172，95%CI(1.050～1.308)，POR=0.005，I2=35.4%；显性模型II+IDvs. DD：OR=1.366(1.001～1.864)，POR=0.049，I2=62.9%；纯合子模型IIvs. DD：OR=1.382，95%CI(1.088～1.757)，POR=0.008，I2=23.0%]。以人种分组进行分层分析，HLA-G 14bp InDel多态性与URSA间的关联性在高加索人种和蒙古利亚人种间无显著区别。结论3次及以上URSA的发生与HLA-G 14bp的插入/缺失多态性存在显著相关性，这种相关性应与欧亚人群种族差异无关。

复发流产，人白细胞抗原-G，多态性，Meta分析

[Abstract]Objective To explore the correlation between the insertion/deletion (InDel) polymorphism of HLA-G 14bp and unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA). Methods A total of 384 related articles, which published before April in 2016, were retrieved from CNKI, Wanfang database, Web of science and PubMed without language limitation. Twenty eligible articles on case-control study were selected. Random effect model (REM) and fixed effect model (FEM) were used to perform meta-analysis by Stata11.0 software. Odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) was used to assess the strength of the association. Results After Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) test and sensitivity analysis, 3 articles were excluded and 17 studies with 1 880 cases of URSA and 1 790 controls corresponded to the inclusion criteria were included. Meta-analysis results revealed that HLA-G 14bp InDel polymorphism showed no significant correlation to URSA (≥2) but was associated with URSA for three times or more (allelic gene model Ivs. D:OR=1.172,95%CI:1.050-1.308,POR=0.005,I2=35.4%; dominant model II+IDvs. DD:OR=1.366,95%CI:1.001-1.864,POR=0.049,I2=62.9%; homozygous model IIvs. DD:OR=1.382, 95%CI:1.088 -1.757,POR=0.008,I2= 23.0%). Race-based subgroup analysis showed no difference in Caucasian and in Mongolian in terms of the correlation between URSA and HLA-G 14bp InDel polymorphism. Conclusion There is significant association between HLA-G14bp InDel polymorphism and URSA patients with three or more miscarriages, and this association is not correlated with difference between Asians and Europeans.

[Key words]recurrent spontaneous abortion (RSA), HLA-G, polymorphism, meta-analysis

复发流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产。国内外也有将连续2次或2次以上发生在妊娠20周之前的流产称为复发自然流产。RSA是妊娠常见的并发症之一，发病率在育龄妇女中约占1%～5%，病因复杂，其中近半数患者病因不明，临床称之为原因不明复发流产(unexpained recurrent spontaneous abortion，URSA)。一般认为RSA从根本上是遗传因素和环境因素交互作用的结果，所以筛查介导RSA的致病基因和易感基因，深入探索RSA的发病机理，对RSA的干预有重要意义。

母胎界面免疫耐受是胚胎能顺利发育而不被母体免疫排斥的基础，所以在众多与RSA相关的基因研究中，母胎界面特异性表达的弱免疫原性分子人白细胞抗原-G(HLA-G)受到关注。近年研究发现，HLA-G基因非编码区多态性、包括5'上游调控区(5'-URR)及3'非翻译区(3'-UTR)的单核苷酸多态性(SNP)可能与HLA-G的表达调控有关[1]，其中，3'-UTR的14bp序列缺失/插入(InDel)多态性于1993年由Harrison首次报道，其与妊娠结局的相关性也渐为研究者所重视。但截至目前，关于HLA-G基因外显子8的3'-UTR 14bp InDel多态性是否增加URSA发生风险的病例对照研究，其结果存在分歧；已发表的相关Meta分析也因文献选取标准及对URSA定义等的差异，其结果不尽相同[2-3]。本研究采用Meta分析，综合评价2016年4月以前发表的相关文献结果，以期更准确评价HLA-G 14bp InDel多态性与URSA的关系。

1材料与方法

1.1检索方式

使用计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网(CNKI)和万方数据库及手工检索相关期刊，检索期限为2016年4月以前。本研究未对语言限制，中文检索词为“自然流产”、“反复流产”、“复发流产”、“原因不明反复流产”、“原因不明复发流产”、“HLA-G”、“多态性”；英文检索词为：“RSA”、“RM”、“recurrent spontaneous abortion”、“URSA”、“HLA-G”、“polymorphism”。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准

①研究类型：病例对照研究；②研究对象：符合RSA诊断且排除临床可查致流产因素后连续2次及以上的患者，健康对照组为同期既往无不良孕产史、且有1次以上正常分娩的自愿要求人工流产终止妊娠的妇女；③纳入文献中RSA患者与正常对照均需来源于同一总体，且年龄和种族均衡可比；④纳入的文献中必须有明确的病例组和对照组各基因型人数；⑤对同一科研团队的研究样本需仔细提取分析数据。

1.2.2排除标准

①RSA定义不明确，及RSA患者中包含已知病因患者；②同一团队数据重复使用；③文献中未明确列出RSA组或对照组基因型人数；④RSA组和对照组的人群严重偏离Hardy-Weinberg平衡(HWE)，P<0.01。

1.3统计学方法

1.3.1文献筛选

首先，对检索得出文献进行独立审阅，初步排除重复发表及明显不合格文献；其次，对初选文章全文阅读，按纳入和排除标准排除不合格文献。

1.3.2质量评价

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表对筛选后的18篇文献进行质量评价。评价内容包括研究人群选择，可比性，暴露评价或结果评价三大部分的8个条目。评价标准为星级系统的半量化原则，满分为9颗星，得分在7颗星或以上为高质量研究。

1.3.3统计数据分析

首先对筛选出的文献做Hardy-Weinberg检验，以P<0.01为标准，剔除严重偏离平衡的文章；然后进行异质性检验，I2用以分析各个研究结果的异质性。若各研究结果间无显著异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型(FEM，F)分析。当各研究结果间存在统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，寻找异质性来源，并分析产生原因；若无法消除，则采用随机效应模型(REM，R)或进入亚组分析。

采用Stata 11.0软件对纳入文献进行统计分析，选择合并的比值比(OR)作为效应尺度指标，并计算其95%置信区间(95%CI)。通过绘制倒漏斗图直观判断，进行Begg秩相关法进行量化检测，以评价发表偏倚的大小，剔除敏感性文献，检验水准为α=0.05。

2结果

2.1文献检索结果及评价

首次检索各数据库，共检索出相关文献384篇，经多次筛选及全文阅读后，筛选符合标准文献20篇[4-23]。研究对象分布9个国家并含2个人种，7篇为蒙古利亚人种，13篇为高加索人种；RSA病例流产次数均≥2次，其中14篇流产次数≥3次；病例数和健康对照数分别为2 115例和2 016例。对纳入的20篇文献中对照组基因型分布进行Hardy-Weinberg平衡检验(HWE)后，去除了Agrawal等[5]和Afkhami等[7]2篇严重偏离的文献(P<0.01)。具体内容见表1。

NOS量表对筛选后的18篇文献进行质量评价，得分均在7颗星以上。

表1　　纳入文献特征及Hardy-Weinberg平衡检验结果

2.2 Mate分析结果

对平衡检验剔除严重偏离后的18篇文章[4，6，8-23]，根据异质性检验结果，采用相应效应模型做HLA-G 14bp InDel多态性与URSA相关性的Meta分析，见表2。

表2HLA-G 14bp InDel多态性与URSA相关性的Meta分析结果

Table 2Meta-analysis results of the correlation between HLA-G14bp InDel polymorphism and URSA

总体及变量比较 OR OR(95%CI)POR模型 异质性 PHI2(%)总体Ivs.D1.093(0.951～1.257)0.210R0.01646.7II+IDvs.DD1.249(0.958～1.627)0.100R063.6IIvs.ID+DD1.044(0.880～1.237)0.624F*0.07834.1IIvs.DD1.188(0.970～1.455)0.095F0.13127.9IDvs.DD1.262(0.948～1.680)0.111R065.5流产次数≥3次Ivs.D1.197(1.010～1.419)0.038R0.01152.3II+IDvs.DD1.455(1.062～1.994)0.020R065.2IIvs.ID+DD1.107(0.829～1.479)0.492R0.04343.3IIvs.DD1.442(1.138～1.828)0.002F0.12331.6IDvs.DD1.448(1.035～2.026)0.031R066.1蒙古利亚人种Ivs.D1.055(0.834～1.335)0.656R0.06349.9II+IDvs.DD1.105(0.773～1.581)0.584R0.06449.6IIvs.ID+DD1.152(0.878～1.512)0.308F0.13938.0IIvs.DD1.179(0.861～1.615)0.305F0.19430.7IDvs.DD1.116(0.767～1.626)0.566R0.06250.1高加索人种Ivs.D1.118(0.929～1.346)0.239R0.03149.6II+IDvs.DD1.350(0.918～1.986)0.127R069.8IIvs.ID+DD0.979(0.787～1.218)0.849F0.13732.7IIvs.DD1.195(0.917～1.556)0.188F0.13433.1IDvs.DD1.356(0.891～2.064)0.155R071.6

注：*I<50%，选用固定效应模型。

2.2.1 HLA-G 14bp序列缺失/插入多态性与不明原因复发流产(≥2次)的相关性分析

HLA-G 14bp InDel多态性与总人群URSA(≥2次)易感性的Mate分析结果见表2，其中等位基因模型Ivs. D：OR=1.093，95%CI(0.951～1.257)，POR=0.210，I2=46.7%；显性、隐性和共显性模型的POR也均>0.05，提示HLA-G 14bp InDel多态性与2次及以上URSA的发生无显著相关，见图1。

图1HLA-G 14bp InDel多态性与URSA≥2次相关性的森林图(等位基因模型)

Fig.1Forest plots of association between HLA-G 14bp InDel polymorphism and URSA ≥2(allelic gene model)

2.2.2 HLA-G 14bp序列缺失/插入多态性与不明原因复发流产(≥3次)的相关性分析

HLA-G 14bp InDel多态性与总人群中URSA≥3次易感性的Meta分析结果见表2，其中等位基因模型Ivs. D：OR=1.197，95%CI(1.010～1.419)，POR=0.038，I2=52.3%；显性和共显性模型的POR也均<0.05，提示HLA-G 14bp InDel多态性与3次及以上URSA的发生存在相关性，见图2。

图2HLA-G 14bp InDel多态性与URSA≥3次相关性的森林图(等位基因模型)

Fig.2Forest plots of association between HLA-G 14bp InDel polymorphism and URSA ≥3(allelic gene model)

2.2.3 HLA-G 14bp序列缺失/插入多态性与不明原因复发流产关联和种族的相关性分析

纳入文献中研究对象包含高加索和蒙古利亚2个人种，按种族分层，Meta分析HLA-G 14bp InDel多态性与URSA关联性在不同种族中的情况。结果显示，在种族分层的各基因模型中，HLA-G 14bp InDel多态性与总人群URSA(≥2次)易感性的关系在2个人种间均未见明显差异(POR均>0.05)，提示无论在亚洲或欧洲人群中，HLA-G14bp InDel多态性与2次及以上URSA的发生均无明显相关，见表2。

2.3发表偏移及敏感性分析

为保证研究质量，根据漏斗图对研究数据分布进行偏移分析。结果显示，各组研究数据不完全分布在中心线的两侧，提示所纳入的文献存在有一定的发表性偏倚，见图3-A。通过森林图1、图2看出，Shankarkumar等[12]研究明显偏离整体95%置信区间；剔除该文献后剩余研究呈基本对称分布，且均在95%置信区间，Begg秩相关法对称性检验无显著性差异，见图3-B。

注：A为剔除偏离文献前；B为剔除偏离文献后。

图3HLA-G 14bp InDel多态性发表性偏倚漏斗图

Fig.3 The funnel plot of HLA-G 14bp InDel polymorphism publication bias

在剔除敏感文献后的17篇研究中，含URSA患者1 880例，健康对照1 790例；再次做Meta分析，具体结果见表3。数据显示，敏感文献剔除前后Mate分析结果保持一致。HLA-G 14bp InDel多态性与URSA≥2次易感性的各基因模型其POR均>0.05，提示HLA-G 14bp InDel多态性与2次及以上URSA的发生无显著相关；HLA-G 14bp InDel多态性与URSA≥3次易感性的各基因模型中，等位基因、显性和纯合子模型的POR均<0.05，提示HLA-G 14bp InDel多态性与3次及以上URSA的发生存在相关性。按种族分层，结果显示：HLA-G 14bp InDel多态性与URSA≥2次易感性关系在蒙古利亚和高加索2个人种间未见明显差异(各基因模型的POR均>0.05)。

因研究对象以高加索人占多数，按高加索人中流产次数做分层分析，结果显示，HLA-G 14bp InDel多态性与URSA≥3次易感性关系与总人群相比无明显改变，仍仅为显性模型IIvs. DD：OR=1.539，95%CI(1.003～2.362)，POR=0.049，I2=70.4%；等位基因、隐性和纯合子模型的POR均>0.05，见表3。结果更进一步表明，HLA-G 14bp InDel多态性与URSA易感性的关系在蒙古利亚人和高加索人中都无明显区别，见图4-A、图4-B。

表3　　HLA-G 14bp InDel多态性与URSA相关性的Meta分析结果(偏移分析后)

注：A为URSA≥2次；B为URSA≥3次。

图4HLA-G 14bp InDel多态性与高加索人种中URSA易感性的森林图(等位基因模型)

Fig.4Forest plots of association between HLA-G 14bp InDel polymorphism and the susceptibility of URSA in Caucasian(allelic gene model)

3讨论

RSA是一种常见的妊娠并发症，也是导致继发不孕的重要因素之一，其病因非常复杂。近年来，针对URSA致病因素的探讨，国内外学者从免疫遗传角度提出了新的见解，认为免疫因素遗传背景的改变可能使部分人群容易发生RSA，并随之展开了对相关流产易感基因位点的研究[24]。

既往研究表明，URSA的发生与HLA基因系统多态性有关[25]，其中母胎界面绒毛外滋养层细胞特异性表达的HLA-G分子，其第8外显子中14bp基因片段的InDel多态性尤受关注。大多研究认为，HLA-G基因的3’UTR 14bp InDel多态性可能影响HLA-G的剪接和翻译，从而影响其表达水平；但14bp InDel多态性与RSA的关系，结论并不一致。

3.1流产次数在HLA-G 14bp序列缺失/插入多态性与原因不明复发流产易感风险中的影响

本次研究对检索出的符合纳入标准的18篇文献，在敏感性分析排除发表偏移的前后，分别做Meta分析，结果均显示HLA-G 14bp InDel多态性与发生2次及以上URSA总人群的流产易感性无显著相关；但按流产次数分层，HLA-G 14bp InDel多态性与3次及以上URSA的发生存在显著相关。这与2015年张旱梅等[2]发表的相关内容Meta分析结果存在差异。分析其原因，一方面可能与纳入文献存在差异有关。经对比发现，本文纳入文献增加了2016年Arjmand等[4]新发表的研究，但排除了Agrawal等[5]和Afkhami等[7]的2篇HWE检验偏离文献，也未纳入Hviid等[26]2004年的相关报道。每个临床独立研究，因样本及检验的把握程度差异，可能存在不同结论，进而影响Meta分析结果。另一方面，本次研究按URSA次数分层进行Meta分析，得出的结论与Fan等[3]的Meta分析结果一致。考虑可能原因，RSA是一种复杂的基因与环境共同影响的疾病，随着URSA次数的增加，流产病因会更趋向于遗传因素，这也与临床对RSA的处理思路一致。因此建议对于URSA≥3次的患者，更应重视遗传相关致病或易感因素的检测。

3.2种族因素在HLA-G 14bp序列缺失/插入多态性与原因不明复发流产易感风险中的影响

本次研究结果还显示，以种族分层，无论在流产次数≥2次或≥3次的人群中，HLA-G 14bp InDel多态性与URSA间的关联性特点未见明显改变，即HLA-G 14bp InDel多态性与URSA间的关系与研究对象是蒙古利亚人或高加索人无关。这也与Fan等[3]的Meta分析结果一致。考虑虽然因种族不同，研究对象大多所处环境因素也有不同差异，但RSA毕竟受环境与遗传因素共同作用。这也提示从表观遗传角度去分析基因环境之间的共同作用，也许能更深入、更全面地解释这一复杂疾病的内在发病机制。

本次先对纳入标准文献做Meta分析，又在剔除敏感研究后各组再次进行Meta分析，结论前后一致，显示最终结果稳定；但Meta分析是基于检索所采用数据库范围、文献数量和质量、及不断更新的研究结论，所以阶段性分析未必全面。希望后续的深入研究或更大样本的实验，能清晰阐明两者之间的关联性。

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[专业责任编辑：于学文]

Correlation between HLA-G 14bp insertion/deletion polymorphism and recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis

ZHANG Xin-wen1, SHAO Jin-hui2, ZHAO Jing1, LI Guo-qing2, DU Bo-jun2, TIAN Jing2

(1.Xi’an Fourth Hospital, Shaanxi Xi’an 710004, China; 2.Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China,Northwest University, Ministry of Education, Shaanxi Xi’an 710069, China)

2016-07-08

张欣文(1968-)，女，主任医师，博士，主要从事优生遗传的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.002

R714.21

A

1673-5293(2016)08-0905-05