人类免疫缺陷病毒感染与非感染者隐球菌性脑膜炎的临床特点及预后比较

杜 秀， 覃骊兰， 曹 云， 路 玫

人类免疫缺陷病毒感染与非感染者隐球菌性脑膜炎的临床特点及预后比较

杜 秀1， 覃骊兰2， 曹 云2， 路 玫3

目的 探讨HIV感染与非感染状态下隐球菌性脑膜炎（CNM）的临床特点、治疗及预后情况。方法 采用回顾性分析方法， 收集2012年10月—2014年10月南宁市第四人民医院67例HIV阳性的CNM患者（HIV-CNM组）和22例HIV阴性CNM患者（非HIV-CNM组），应用Minitab 16统计软件分析两组患者的临床特点、治疗及预后情况。结果 两组患者起病形式均表现为慢性起病，主要表现为头晕、头痛，发热等颅内高压症状和体征，其中非HIV-CNM组患者的头晕、头痛的发生率更高。两组患者相比较，脑脊液白细胞计数升高以HIV-CNM组更显著，差异有统计学意义；而脑脊液中蛋白和糖含量的变化以非HIV-CNM组较明显，差异有统计学意义。两组患者的临床治疗结果、误诊率和不良反应差异均无统计学意义。结论 HIV感染和非感染CNM患者多表现为慢性起病，头晕、头痛为其主要的起病形式，两组相比较，HIV-CNM组的脑脊液中白细胞升高较明显、非HIV-CNM组蛋白和糖变化更显著。

脑膜炎，新生隐球菌； 人类免疫缺陷病毒； 临床特点

隐球菌性脑膜炎是一种慢性颅内感染性疾病，主要致病菌为新生隐球菌，因此又称为新生隐球菌性脑膜炎（CNM），是严重威胁人类健康的深部真菌感染性疾病。由于该病早期缺乏特异性症状，极易误诊；针对该病治疗的药物品种有限，导致CNM的病死率很高。本病的发病率有逐年上升的趋势［1-2］。本文比较HIV感染与非感染CNM患者的临床特点，并对预后情况进行相关讨论。

1　材料与方法

1.1病例来源

1.2诊断依据

诊断标准以脑脊液墨汁染色涂片阳性或脑脊液培养出隐球菌或脑脊液乳胶凝聚试验阳性。排除标准为：重复病例，非隐球菌脑膜炎确诊病例或隐球菌性脑膜炎同时合并有其他病原体的混合感染，疗程短不能评价疗效及安全性的病例，有心、肾及消化系统等慢性疾病者。

1.3判断标准

选择2012年10月－2014年10月广西南宁市第四人民医院确诊并治疗的CNM患者89例，其中HIV感染伴CNM患者67例（HIV-CNM组），非HIV感染CNM（非HIV-CNM组）22例。

脑脊液压力、生化、常规等以入院第1次腰穿检查结果为准。起病缓急：患者感到不适症状明显≤7 d为急性起病，＞7 d为慢性起病。发热：超过38 ℃。眼部不适：包括视力下降、模糊，复视或视野变小等。中枢神经系统症状包括：不可缓解的恶心呕吐，肢体乏力麻木，行走不协调等。疗效判断：临床治愈，临床症状体征消失，脑脊液检查结果完全正常，脑脊液涂片连续3次阴性（每隔7 d查1次）；好转，临床症状体征好转，脑脊液结果好转，培养阴性，脑脊液涂片仍查到隐球菌；无效，临床症状或体征无改善，甚至加重，脑脊液检查结果加重或培养阳性。

1.4统计学分析

采用回顾性的临床病例研究分析统计方法。对两组之间的临床特征和治疗效果等进行统计分析。应用Minitab 16统计软件，计数资料采用χ2，计量资料采用两独立样本t检验，P ＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料

2.2起病形式及首发症状

两组CNM患者均主要表现为慢性起病，HIV组为71.6 %，非HIV组为72.7 %；两组间差异无统计学意义（χ2=0.010，P = 0.922）。CNM起病初始症状有头晕、头痛、发热、眼部不适，或同时伴有恶心、呕吐、肢体麻木、共济失调等神经系统症状。对两组常见的始发症状进行比较，头晕、头痛占较大比例， HIV-CNM组为74.6 %，非HIVCNM组达100 %，两组比较，差异有统计学意义（χ2=6.900，P=0.009），余首发症状无统计学意义，结果见表1。

2.3脑脊液检查

HIV-CNM组中男51例，女16例，年龄18～75岁，平均43.2岁；非HIV-CNM组中男15例，女7例，年龄8～68岁，平均45.6岁。

两组患者的首次就诊病程，HIV-CNM组为1 d～12个月，平均31 d；非HIV-CNM组为5 d～6个月，平均36 d。

表1　HIV-CNM与非HIV-CNM常见的症状体征比较Table 1 Clinical findings in Cryptococcus neoformans meningitis patients with or without human immunodeficiency virus infection ［n（%）］

CNM患者脑脊液涂片或培养出隐球菌是确诊的金标准，但涂片或培养阴性时，须借助患者脑脊液生化及脑脊液常规检查进行临床诊断。因此，了解两组的脑脊液生化和脑脊液常规检查的特点，对临床诊断具有重要的意义。HIV-CNM组脑脊液墨汁染色阳性者61例，培养阳性者41例，无患者做乳胶凝聚试验；非HIV-CNM组脑脊液墨汁染色阳性者22例，培养阳性者10例， 3例做乳胶凝聚试验均呈阳性。经t检验，CNM患者不同免疫状态其脑脊液蛋白定量和糖含量差异有统计学意义，氯的含量无差异，脑脊液白细胞计数差异有统计学意义，单核细胞分类计数和脑脊液压力差异无统计学意义，见表2。

HIV-CNM， Cryptococcus neoformans meningitis patients with human immunodeficiency virus infection； Non-HIV-CNM， Cryptococcus neoformans meningitis patients without human immunodeficiency virus infection.

2.4治疗效果统计

HIV-CNM组和非HIV-CNM组的基本治疗方案均为两性霉素B（一般为0.5 mg/kg）联合氟胞嘧啶，在两性霉素B不能耐受的情况下选用氟康唑为基础的其他治疗方案，最终的临床治疗结果显示无效和死亡的比率分别达到38.8 %和27.2 %。经过χ2检验两组的临床治疗结果差异无统计学意义，P=0.407，见表3。

表3　两组临床治疗结果比较Table 3 Treatment outcomes of Cryptococcus neoformans meningitis patients with or without human immunodeficiency virus infection ［n（%）］

2.5误诊情况

HIV-CNM组误诊28例，误诊率为41.8%，误诊前3种疾病分别是细菌性脑膜炎、肺炎和脑供血不足；32例患者在入院前已查出HIV阳性，其中有5例误诊，误诊率仅为15.6 %。非HIV-CNM组误诊14例，达63.6%，误诊前3种疾病分别是结核性脑膜炎、细菌性脑膜炎和脑梗死。经过χ2检验两组误诊率差异无统计学意义（P=0.075）。在诊断为CNM之前已确诊为HIV阳性的患者，误诊的概率相对较小。

2.6药物不良反应

HIV-CNM组发生不良反应34例，占50.7 % （34/67），因不能耐受两性霉素B而更换治疗方案15例，不良反应主要为低血钾、肝肾功能损害和白细胞持续减少。非HIV-CNM组发生不良反应11例，占50.0%（11/22），因不能耐受而更换方案者有3例，主要不良反应为血钾低、胃肠道反应和肝肾功能的损害。经χ2检验，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P=0.952）。

3　讨论

新生隐球菌广泛存在于自然界，土壤、鸽粪中较常见。呼吸道、皮肤均可成为感染的途径。健康人群有一定的自然免疫力，而免疫力低下的患者容易成为易感者。近年来，CNM的发病率增高与大量使用糖皮质激素和免疫抑制剂，以及HIV感染者的增多等有关。且无任何明显临床疾病的人群发病率也有逐年升高的趋势［3-4］。

本研究结果表明，两组CNM的起病形式均以慢性起病，头痛、头晕为主要的表现形式。非HIV-CNM组头痛、头晕的起病形式高于HIVCNM组，可能与非HIV-CNM组的脑脊液压力相对较高有关。两组脑脊液的检测结果表明，非HIV-CNM组蛋白含量升高更明显，而糖含量的降低更显著，脑脊液白细胞计数则HIV-CNM组升高更明显。有研究发现［4-6］，免疫功能正常的CNM患者脑脊液免疫球蛋白含量明显高于免疫功能低下者；而干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6则明显低于免疫功能低下者。

在治疗效果方面，HIV-CNM和非HIV-CNM组无明显差别，好转率分别为61.2 %和72.7 %。CNM起病形式比较隐匿，多为慢性起病，数据统计表明HIV-CNM组的首次就诊病程为31 d，而非HIV-CNM组为36 d。笔者认为可能与HIV-CNM患者由于宣教原因，在早期感觉不适症状时，能够及时就诊；非HIV-CNM患者容易忽略疾病的早期症状，而耽误了诊治，导致隐球菌在颅脑内大量繁殖，影响了病情和治疗效果。两组最终临床结局无明显差异。总体两组的好转率与文献报道一致［7- 8］。

两组的临床误诊率均较高，与文献报道基本一致［9-10］，其中非HIV-CNM组相对较高，可能由于健康人群的发病率相对较低，起病时症状和影像学均无明显的特异性而容易误诊；HIV-CNM组由于均是免疫缺陷人群，CNM是其高发的机会性感染，就诊时一旦有相符合的症状体征易联想到该疾病，从而会更加积极准确的寻找证据。

CNM的治疗方案目前认为以两性霉素B为核心的强化治疗联合氟康唑的巩固治疗方案最佳［11］。根据IDSA 2010年版隐球菌病治疗临床实践指南推荐的隐球菌性脑膜炎诊疗方案，非HIV感染者，强化期治疗首要推荐方案为两性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1），疗程至少为4周，合并有神经系统并发症的患者，可延长至6周，之后巩固期治疗可改为氟康唑（0.4 g/d）口服序贯治疗，至少8周。而对于HIV感染者的隐球菌性脑膜炎强化期的首要推荐方案为两性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1）治疗至少2周，之后巩固期使用氟康唑（0.4 g/d）口服序贯治疗，至少8周［12］。但两性霉素B的不良反应较多，尤其是肾脏毒性和顽固的低钾血症限制了其应用，本文统计数据表明两组两性霉素B不良反应均达到50 %，且不良反应的发生率与免疫状态无关。因此，在实际治疗中须考虑患者对药物的耐受性，及时调整治疗方案。

综上所述，HIV组与非HIV组的CNM患者在临床表现、诊治和预后等方面均有一定的差异。在临床实践中，须进一步了解和利用这些差异，以便对CNM患者制定更好的诊疗方案。

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Clinical characteristics and outcomes of Cryptococcus neoformans meningitis in patients with or without human immunodeficiency virus infection

DU Xiu， QIN Lilan， CAO Yun， LU Mei. （Department of Clinical Pharmacy， the Forth People's Hospital of Nanning， Guangxi AIDS Clinical Treatment Center， Nanning 530023， China）

Objective To examine the clinical characteristics， treatment approaches and outcomes of Cryptococcus neoformans meningitis （CNM） in patients with or without human immunodeficiency virus （HIV） infection. Methods The 22 CNM patients without HIV infection treated in the Forth People's Hospital of Nanning during the period from October 2012 to October 2014 were compared with 67 HIV-positive CNM patients retrospectively in terms of their clinical data. The clinical features， treatment and outcomes were analyzed between the two groups by using Minitab version 16 software. Results Most CNM patients in both groups were characterized by chronic onset with the symptoms and signs of intracranial hypertension such as dizziness， headache，and fever. HIV-negative patients showed higher prevalence of dizziness and headache. The white blood cell count in cerebrospinal fluid （CSF） was significantly increased in HIV-positive CNM patients， while the change of protein and glucose levels in CSF were more significant in HIV-negative patients （P ＜ 0.05）. Conclusions The CNM patients are mainly characterized by chronic onset and symptoms of intracranial hypertension including dizziness and headache whether they have HIV infection or not. The increase of white blood cell count in CSF is significantly higher in HIV-positive CNM patients. The change of protein and glucose levels in CSF are more significant in HIV-negative CNM patients.

meningitis， Cryptococcus neoformans； human immunodeficiency virus； clinical characteristic

·论著·

512.3

A

1009-7708（2016）01-0020-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.005

1. 南宁市第四人民医院临床药学科，广西艾滋病临床治疗中心，南宁 530023；

2. 广西中医药大学；

3. 广西自治区人民医院临床药学科。

杜秀（1985—），女，硕士，主管药师，主要从事临床药学实践和研究。

杜秀，E-mail： duxiunh@163.com。

2015-03-23

2015-06-25