阿托伐他汀联合水化治疗对造影剂肾病低风险人群的预防作用

周卫建 阳家高 苏静 吴欣军 李解贵

药物与临床

阿托伐他汀联合水化治疗对造影剂肾病低风险人群的预防作用

周卫建 阳家高 苏静 吴欣军 李解贵

目的 评价阿托伐他汀联合水化治疗对造影剂肾病低风险人群的预防作用。方法 选择2012年1月至2014年8月入住我院行冠心病介入治疗的124例患者为研究对象，随机分为对照组和试验组，每组62例。试验组在术前12 h及术后12 h给予水化治疗，并于术前72 h每晚服用阿托伐他汀40 mg至术后48 h；对照组不予水化治疗及阿托伐他汀口服。观察患者手术前24 h及术后48 h血肌酐水平、肾小球滤过率及造影剂肾病发病率。结果 术后试验组血肌酐水平低于对照组［（115±21.54）μmol/L比（124±23.47）μmol/L］，肌酐清除率水平高于对照组［（54.53±9.27）ml/min 比（49.28±11.26）ml/min］，造影剂肾病发病率低于对照组（1.6%比12.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 对于发生造影剂肾病风险较低的人群，在行介入治疗手术期间给予水化治疗联合应用阿托伐他汀，可降低造影剂肾病发生风险。

造影剂肾病； 阿托伐他汀； 水化疗法

近年来经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关并发症——造影剂肾病（CIN）发病率日益增高[1,2]。统计表明，CIN已成为继外科手术、低血压后引起医源性急性肾衰的第三大原因，占医源性急性肾衰的10%[3]。慢性肾功能不全、糖尿病、高龄、术中应用造影剂剂量、低血压、合并应用肾毒性药物等均为导致CIN的危险因素[4]。PCI术后CIN在普通人群的发病率为3.3%～16.5%[5]，在高风险人群中CIN发病率可高达50%[6]。目前国内外已应用多种手段减少CIN的发病率，包括水化、选用低渗或等渗造影剂、围手术期应用他汀类药物和N-乙酰半胱氨酸等，并且已取得良好效果[7]。这些治疗大多应用于中到高风险人群，而对于低风险人群，他汀类药物联合水化疗法是否有效仍不清楚。本研究旨在对CIN低风险人群应用阿托伐他汀联合水化是否具有预防作用进行观察。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年1月至2014年8月在我院住院拟行冠脉造影或PCI术的124例患者为研究对象，采用随机数字表方法将患者随机分为对照组和试验组，各62例。排除标准：肾功能异常、年龄＞65岁、妊娠、血流动力学不稳定、急性心梗、肺水肿、糖尿病、近期应用可能引起肾功能不全相关药物（如多巴胺、甘露醇等）。所有患者在术前均停用ACEI类或ARB类药物1 d以上。本研究获医院伦理委员会批准，参加患者均签署知情同意书。1.2 方法 试验组在术前12 h及术后12 h给予水化治疗（0.9%氯化钠注射液以1 mg·kg-1·h-1速度静滴），并于术前72 h每晚服用阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司生产）40 mg至术后48 h；对照组不予水化及阿托伐他汀口服。所有患者均采用低渗透压非离子型造影剂碘海醇（欧乃派克，上海奈科明制药有限公司生产，渗透浓度约为 800 mOsm/kg）。

1.3 观察指标 观察患者手术前24 h及术后48 h血肌酐（Scr）水平、肌酐清除率（Ccr）及造影剂肾病发病率。

1.4 诊断标准 Ccr由Cockcroft-Gault公式计算：

造影剂肾病：无其他明确原因情况下，患者使用造影剂后1～2 d内血肌酐水平升高≥44.2μmol/L，或者较基础值增加25.0%。

1.5 统计学方法 运用SPSS 16.0统计学软件对数据进行处理。用±s表示计量资料，手术前后均数的比较用配对t检验，两组间均数的比较用两独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本研究两组患者在年龄、性别、合并疾病（包括高血压、吸烟、高脂血症）、EF值、入院肌酐水平、术中造影剂用量方面比较未见统计学差异，见表1。

2.2 大 各组观察指标比较 两组手术前后肌酐值比较：两组患者基线肌酐值、肌酐清除率无明显差别，术后试验组肌酐值明显低于对照组，肌酐清除率高于对照组，两组差异有统计学意义。对照组术后有8例患者发生CIN，发生率为12.9%，而试验组术后有1例发生CIN，发生率为1.6%，两组差异有统计学意义（P=0.032）。见表2。

表1 两组患者一般情况比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者一般情况比较［±s，例数及百分率（%）］

造影剂用量（ml）对照组 62 56.24±5.74 39/23 23.75±3.48 33（53） 24（39） 20（32） 94.65±18.25 52.25±5.47 148.51±18.24干预组 62 57.43±6.24 42/20 23.24±3.84 36（58） 22（35） 22（35） 98.74±20.28 51.36±6.12 142.26±20.25 χ2/t值 0.319 - 0.739 - - - 1.180 0.613 1.838 P值 0.75 0.71 0.46 0.72 0.85 0.85 0.24 0.54 0.07组别 例数年龄（岁）男/女体重指数（kg/m2）高血压 吸烟高胆固醇血症肌酐水平（μmol/L）左室射血分数（%）

表2 两组患者Scr、Ccr、CIN发生率比较［±s，例数及百分率（%）］

表2 两组患者Scr、Ccr、CIN发生率比较［±s，例数及百分率（%）］

注：Scr：血肌酐水平；Ccr：肌酐清除率；CIN：造影剂肾病。与本组术前比较，aP＜0.05

CIN发生率术前 术后 术前 术后Scr（μmol/L）Ccr（ml/min）组别对照组 93.56±16.42 124.00±23.47a67.24±9.25 49.28±11.26a8（12.9）干预组 96.52±18.24 115.00±21.54a68.26±8.84 54.53±9.27a1（1.6）χ2/t值 0.949 2.225 0.530 2.830 -P值 0.344 0.027 0.627 0.005 0.032

3 讨论

研究表明，CIN是PCI术后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建风险的独立预测因子，通过预防和治疗CIN可增加PCI手术成功率，改善PCI患者的预后[8]。CIN的发病机制复杂，目前认为CIN的形成是由以下机制参与[9]：①造影剂可诱发肾脏血流动力学改变以及肾血流分布异常引起肾髓质缺血缺氧；②造影剂可通过氧自由基、促炎症因子及补体激活等作用对肾小管造成直接损伤，并且可通过线粒体途径引起细胞凋亡[10]，尤其炎症反应可能参与其中。慢性肾功能不全、糖尿病、高龄、术中应用造影剂剂量、低血压等均为造影剂肾病的独立危险因素，而低风险患者介入治疗后造影剂肾病的发病率仍可增加[5,11]。对于CIN低风险患者，行冠脉造影或PCI治疗后其血清胱蛋白酶抑制剂C水平明显增高，而胱蛋白酶抑制剂C水平评价肾功能较血清肌酐更加敏感[11]。

水化治疗是目前广泛应用于临床的预防CIN的有效措施。水化疗法通过增加肾血流量、降低肾小管内造影剂浓度和缩短停留时间、防止肾小管内结晶形成、减轻肾小管上皮细胞损伤等作用降低CIN的发生。不同文献中水化治疗的方法、液体种类、应用时间、疗效均有所不同[12,13]。

阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，除具有调脂作用外，还具有抗氧化、抗炎、内皮保护作用。Patti等[14]的前瞻性研究显示，长期他汀类药物治疗可以作为减少CIN发生的保护措施。Quintavalle等[15]观察到阿托伐他汀能够减少慢性肾脏病患者CIN的发病率，并且通过体外实验证实阿托伐他汀抑制CIN细胞凋亡作用是通过Akt和ERK途径。这些试验均证明他汀类药物通过调脂、抗炎、抗氧化、抑制内皮素分泌及抗血栓形成等多重作用，减少造影剂肾病的发生危险，从而发挥保护肾脏功能的作用。

以往的文献中水化及他汀类药物预防CIN多应用于合并糖尿病、肾功能不全、高龄等具有中高危风险患者[4,13,14]，而对于低风险患者的作用仍不明确。我们的研究主要针对未合并相关危险因素的患者。研究中发现对照组CIN发生率高于试验组，表明发生CIN较低风险的人群在行介入治疗手术期间发生CIN的可能性仍然偏高。而给予水化联合应用阿托伐他汀后肌酐水平较对照组有所降低，肌酐清除率增高，CIN的发病率减少，表明水化联合他汀治疗同样具有降低低风险人群CIN发生风险。但本研究存在入选样本量较小、观察指标较少等缺点，其结论及临床推广有待进一步的大型临床随机对照试验证实。

［1］王海波，吴强，李世杰，等.冠心病介入治疗致造影剂肾病98例临床分析.疑难病杂志，2011，10：171.

［2］黄宇玲，王志军，张薇薇，等.不同剂量阿托伐他汀预防造影剂肾病的研究.中国煤炭工业医学杂志，2013，17：1600-1602.

［3］ Cruz DN，Goh CY，Marenzi G，et al.Renal replacement therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy：a systematic review.Am J Med，2012，125：66-78.

［4］Silver SA，Shah PM，Chertow GM，et al.Risk prediction models forcontrastinduced nephropathy： systematic review.BMJ，2015，351：h4395.

［5］Calabro P，Bianchi R，Crisci M，et al.Use and efficacy of saline hydration and N-acetyl cysteine to prevent contrastinduced nephropathy in low-risk populations undergoing coronary artery angiography.Intern Emerg Med，2011，6：503-507.

［6］ Weisbord SD， Mor MK， Resnick AL， et al.Prevention，incidence，and outcomes of contrast-induced acute kidney injury.Arch Intern Med，2008，168：1325-1332.

［7］杨鲲，刘文娴，任伟.不同水化方案预防冠状动脉介入术后造影剂肾病的临床研究.中国医药，2012，7：702-705.

［8］付乃宽，杨世诚，陈永利，等.冠心病介入治疗后对比剂肾病发病危险因素及评分系统.中华医学杂志，2012，92：551-554.

［9］Kwok CS，Pang CL，Yeong JK，et al.Measures used to treat contrast-induced nephropathy：overview of reviews.Br J Radiol，2013，86：20120272.

［10］Romano G，Briguori C，Quintavalle C，et al.Contrast agents and renal cell apoptosis.Eur Heart J，2008，29：2569-2576.

［11］Tanaga K，Tarao K，Nakamura Y，et al.Percutaneous coronary intervention causes increase of serum cystatin C concentration even in the patients with a low risk of contrast-induced nephropathy.Cardiovasc Interv and Ther，2012，27：168-173.

［12］Fischereder M.Use of intravenous sodium bicarbonate might increase the risk ofcontrastnephropathy.NatClin Pract Nephrol，2008，4：296-297.

［13］ Thayssen P，Lassen JF，Jensen SE，et al.Prevention of contrast-induced nephropathy with n-acetylcysteine or sodium bicarbonate in patients with ST-segmentemyocardial infarction a prospective，randomized，open-labeled trial.Circ Cardiovasc Interv，2014，7：216-224.

［14］ Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve longterm outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention.Am J Cardiol，2008，101：279-285.

［15］Quintavalle C，Flore D，De Micco F，et al.Impact of a high loading dose of atorvastatin on contrast-induced acute kidney injury.Circulation，2012，126：3008-3016.

The prevention of contrast-induced nephropathy in low-risk population with Atorvastatin statins combined with hydration therapy

ZHOU Wei-jian＊，YANG Jia-gao，SU Jing，et al.＊Department of Geratology，the 169th Hospital of the People′s Liberation Army，Hengyang 421002，China

Objective To explore the prevention of Atorvastatin combined with hydration therapy for contrast-induced nephropathy in low-risk population.Methods 124 patients with selective coronary angiography and interventional treatment admitted from 2012 January to 2014 August in our hospital，were randomly divided into control group and treatment group，each group had 62 cases.The patients in treatment group were administrated Atorvastatin 40 mg/d from 72 h before intervention to 48 h after intervention and combined with hydration from 12 h before to 12 h after intervention.The patients in control group were not administrated Atorvastain and

hydration therapy.The level of creatine，creatine clearance rate and the incidence of contrast-induced nephropathy were oberserved.Results Compared with control group，patients in the treatment group had lower level of creatine［（115±21.54）μmol/L vs（124±23.47）μmol/L］，higher level of creatine clearance rate［（54.53±9.27）ml/min vs（49.28±11.26）ml/min］and lower of incidence of contrast-induced nephropathy（12.9%vs 1.5%）after intervention，the effects were more significant in two groups（P＜0.05）.Conclusion Even in patients at low risk，Atorvastatin combined with hydration therapy is significantly reduces the incidence of contrast-induced nephropathy in the intervention therapy.

Contrast-induced nephropathy； Atorvastatin； Hydration therapy

ZHOU Wei-jian，E-mail：Dr_zwj1979@163.com

421002 湖南省衡阳市，解放军第一六九中心医院老年病科（周卫建、苏静、吴欣军、李解贵）；

广州军区联勤部衡阳黄茶岭干休所（阳家高）

周卫建，E-mail：Dr_zwj1979@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．018

R692

A

1672-5301（2016）07-0643-03

2015-07-28）