辛伐他汀对急性冠脉综合征患者妊娠相关血浆蛋白-A水平与预后的影响

纪道兵 尚丽 周心涛 李东峰 陈孝强 田彩霞

药物与临床

辛伐他汀对急性冠脉综合征患者妊娠相关血浆蛋白-A水平与预后的影响

纪道兵 尚丽 周心涛 李东峰 陈孝强 田彩霞

目的 探讨辛伐他汀对急性冠脉综合征患者妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）水平与预后的影响。方法 选择2011年8月到2015年2月在我院进行诊治的110例急性冠脉综合征患者为本次试验的对象，通过随机数字表法的方式分配两组患者，分别为观察组55例及对照组55例。对照组运用常规治疗方式；观察组在常规治疗的基础上，给予辛伐他汀治疗（40 mg/d），治疗观察周期为1个月。结果 观察组与对照组治疗后的血清PAPP-A含量分别为（7.24±2.32）mIU/L和（11.34±3.13）mIU/L，都明显低于治疗前的（20.66±5.33）mIU/L 和（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），组间对比差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后的血清hs-CRP和Hcy含量都明显低于治疗前（P<0.05），同时治疗后观察组的血清hs-CRP与Hcy含量也都明显低于对照组（P<0.05）。所有患者随访6个月，观察组的顽固心绞痛、非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和心源性猝死等明显少于对照组（P<0.05）。结论 辛伐他汀辅助治疗急性冠脉综合征患者能有效减少血清PAPP-A的表达，从而抑制炎症反应；减低血清hs-CRP与Hcy含量，从而有效改善远期预后。

辛伐他汀； 急性冠脉综合征； 妊娠相关血浆蛋白-A； 炎症因子； 预后

急性冠脉综合征属于急性缺血性心脏病，包括不稳定型心绞痛（UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。该病的病理生理基础是冠状动脉粥样斑块破裂，伴或不伴冠状动脉痉挛，血小板聚集伴血栓形成[1,2]。现代研究表明，急性冠脉综合征患者的动脉壁内有脂质堆积，同时因为炎症与免疫的作用，形成了动脉粥样硬化斑块[3,4]。内皮细胞功能则是因为炎症而出现失调，提高了动脉粥样硬化斑块脆性，从而形成血栓，诱发急性冠脉综合征[5]。妊娠相关蛋白-A（PAPP-A）是一种和胰岛素样生长因子（IGFS）相关的锌离子依赖性金属蛋白酶。PAPP-A存在于血管内皮细胞、细胞外基质、血管平滑肌细胞及人体单核细胞中，不稳定斑块里激活的炎性细胞是该物质的主要来源，能够有效降解细胞外基质，动脉粥样硬化的出现也有该物质的作用[6]。三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂中运用较多的是他汀类药物，除了调脂作用外，他汀类药物还有抗动脉粥样硬化的作用[7,8]。本研究具体探讨了辛伐他汀对急性冠脉综合征患者妊娠相关血浆蛋白-A水平和预后的具体影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年8月至2015年2月在我院进行诊治的急性冠脉综合征患者110例。纳入标准：患者都符合急性冠脉综合征的诊断标准；年龄20～80岁，对本研究使用药物无过敏；知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。排除标准：近3个月内服用任何他汀类药物及其他调脂药物者；最近3个月曾出现脑卒中，存在急慢性感染、创伤、肿瘤等的患者；肝肾功能不全较为严重的患者；周围血管疾病或周围血管栓塞性疾病患者。通过随机数字表法分配两组患者，其中有55例患者为观察组，55例患者为对照组，两组性别、体重指数、糖尿病等基线资料对比未见统计学差异（P>0.05）。见表 1。

表1 两组一般资料对比［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组一般资料对比［±s，例数及百分率（%）］

注：UAP：不稳定型心绞痛；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死

组别 例数 男/女 年龄（岁） 体重指数（kg/m2） 高血压 糖尿病 疾病类型（UAP/NSTEMI/STEMI）对照组 55 33/22 65.13±3.59 22.51±4.22 26（47.3） 15（27.3） 22/18/15观察组 55 30/25 65.33±4.13 22.49±3.20 24（43.6） 18（32.7） 20/20/15 t/χ2值 0.321 0.194 0.078 0.113 0.443 0.224 P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 治疗方法 对照组：给予常规治疗，不用任何调脂药物。观察组：在对照组治疗的基础上每晚睡前口服辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司，批号09484，规格40 mg/片）40 mg。两组治疗观察均为1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 PAPP-A检测 所有患者在治疗前后采用无抗凝抽血管抽取静脉血3 ml，将血液凝固后分离血清保存于-20℃冰箱，运用德国DRG公司生产的PAPP-A酶联免疫试剂盒对血清PAPP-A浓度进行测量，具体操作方式按说明书进行。

1.3.2 Hs-CRP与Hcy检测 取同样时间点的血清样本，高敏C反应蛋白（hs-CRP）测定采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自RECI Diagnostic公司。同型半胱氨酸（Hcy）测定也采用ELISA法，试剂盒购自LIFEKEY BioMeditech公司。都严格按照说明书进行操作。

1.3.3 预后情况 所有患者采用电话、门诊方式随访6个月，观察主要冠脉不良事件（major adverse coronary events，MACE）的相关情况，有无出现非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死、顽固心绞痛及心源性猝死的情况。

1.4 统计学方法 试验数据分析采用SPSS 14.0软件。计量资料以±s表示，通过t检验进行对比；计数资料以百分比表示，通过χ2检验进行对比。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清PAPP-A含量变化对比 通过检测发现，治疗后观察组血清PAPP-A含量为（7.24±2.32）mIU/L，对照组血清 PAPP-A 含量为（11.34±3.13）mIU/L，都明显低于治疗前的（20.66±5.33）mIU/L 和（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），组间对比差异也有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清PAPP-A含量变化对比（±s）

表2 两组治疗前后血清PAPP-A含量变化对比（±s）

注：PAPP-A：妊娠相关蛋白-A

组别 例数 t值 P值PAPP-A（mIU/L）治疗前 治疗后对照组 55 20.45±4.13 11.34±3.13 7.984 <0.05观察组 55 20.66±5.33 7.24±2.32 15.398 <0.05 t值 0.223 8.224 P值 >0.05 <0.05

2.2 血清hs-CRP与Hcy含量变化对比 经过检测，两组治疗后的血清hs-CRP与Hcy含量都明显低于治疗前（P<0.05），同时治疗后观察组的血清hs-CRP与Hcy含量也都明显低于对照组（P<0.05）。见表 3。

2.3 预后对比 所有患者随访6个月，观察组的顽固心绞痛、非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和心源性猝死等发生明显比对照组少（P<0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后血清hs-CRP与Hcy含量变化对比（±s）

表3 两组治疗前后血清hs-CRP与Hcy含量变化对比（±s）

注：hs-CRP：高敏C反应蛋白；Hcy：同型半胱氨酸

组别 例数 hs-CRP（mg/L） t值 P值 Hcy（μmol/L） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 55 9928.87±646.34 4938.29±900.19 16.356 <0.05 17.29±3.14 14.29±3.87 8.114 <0.05观察组 55 9982.44±755.14 2533.32±892.11 24.851 <0.05 17.24±2.56 10.88±4.22 14.387 <0.05 t值 0.184 8.122 0.067 6.333 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

表4 两组随访预后情况的比较［例数及百分率（%）］

3 讨论

急性冠脉综合征是临床上的常见疾病，内膜损伤或是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂是造成这种疾病的主要原因，这直接导致血管聚集纤维蛋白和血小板，导致血栓形成，引发心肌细胞坏死[9]。目前认为动脉粥样硬化斑块的破裂和溃破是急性冠脉综合征最常见的始动因素，也是动脉粥样硬化斑块破裂后一系列瀑布反应后的最终结果[10]。

PAPP-A是一种大分子锌指蛋白，早期是筛选唐氏综合征胎儿的特异性指标。现代研究表明，心血管疾病的出现可能是PAPP-A的作用，同时对不稳定斑块的生化血清学进行预测是一个重要的指标[11]。有学者通过尸检分析发现，巨噬细胞、脂质核心是出现PAPP-A的主要地方；如果纤维斑块出现糜烂，梭形平滑肌细胞出现PAPP-A[12]。本研究显示，观察组与对照组治疗后血清PAPP-A含量分别为（7.24±2.32）mIU/L 和（11.34±3.13）mIU/L，都明显低于治疗前的（20.66±5.33）mIU/L和（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），组间对比差异也有统计学意义（P<0.05）。从机制上分析，在血管壁构型改变、动脉粥样硬化斑块破裂中，PAPP-A占据重要地位，使得冠状动脉粥样硬化更为严重，血管再狭窄也更为严重；其也能促进粥样斑块部位单核细胞和巨噬细胞的聚集，诱发急性冠脉综合征[13]。而他汀类药物可以减少白细胞和内皮细胞黏附分子表达，减少斑块中巨噬细胞的浸润，调节细胞因子的分泌，降低单核细胞化学趋化因子水平，使巨噬细胞内源性胆固醇合成有所抑制，就会形成较少的泡沫细胞和活化更少的巨噬细胞[14]。

斑块不稳定主要是因为斑块内炎症造成的，斑块纤维组织完整性因为斑块内炎症上调而遭受破坏，使得细胞外基质有所降解，斑块会出现不稳定的情况[15]。Hs-CRP被认为是急性冠脉事件发生的强有力的、独立的预测指标。目前已经确定Hcy水平的升高与心血管疾病间有着密切的关系。实验发现，内皮NO系统会在Hcy的作用下有所抑制，使得活性氧簇得到激活，扰乱内皮功能[16]。他汀类药物具有多向性效应，具有抗炎、改善血管内皮功能、抗血小板聚集和血栓形成、稳定斑块等多种作用。当前有研究表明，辛伐他汀能通过促进内皮细胞释放NO来改善内皮功能；也可以降低LDL-C，能促使血管产生使NO失活的超氧阴离子，从而降低NO的合成[17]。本研究显示，两组治疗后的血清hs-CRP与Hcy含量都明显低于治疗前（P<0.05），同时治疗后观察组的血清hs-CRP与Hcy含量也都明显低于对照组（P<0.05）。从机制上分析，辛伐他汀可减少白细胞和内皮细胞黏附分子的表达，显著抑制炎症和免疫反应。

斑块的稳定性在急性冠脉综合征发病中起决定性作用，也是决定预后的主要指标。辛伐他汀在临床应用中更易进入动脉壁，易于达到系统循环中充足的血药浓度，同时具有活性羟基代谢物的附加抗氧化作用；并且辛伐他汀能抑制平滑肌细胞的增殖和聚集，减小斑块大小，还能稳定斑块，阻止动脉粥样硬化斑块的发展[18,19]。本研究所有患者随访6个月，观察组的顽固心绞痛、非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和心源性猝死等情况明显少于对照组（P<0.05），表明辛伐他汀的应用能有效改善远期预后。

总之，辛伐他汀辅助治疗急性冠脉综合征患者能有效减少血清PAPP-A的表达，从而抑制炎症反应，减低血清hs-CRP与Hcy含量，有效改善远期预后。

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The prognosis and pregnancy-associated plasma protein-A levels of Simvastatin in the treatment of acute coronary syndrome patients

JI Dao-bing＊，SHANG Li，ZHOU Xin-tao，et al.＊Department of Cardiology，Dongfeng Hospital，Hubei University of Medical,Shiyan 442000，China

Objective To investigate the prognosis and pregnancy-associated plasma protein-A（PAPPA）levels of Simvastatin in the treatment of acute coronary syndrome patients.Methods From August 2011 to February 2015 in our hospital，110 patients with acute coronary syndrome were selected as research subjects and were equally divided into observation group and control group of 55 patients according to a random number table.The control group were

routine treatment，and the observation group were added received Simvastatin treatment（40 mg/d）on the basis of the control group，the treatment observation periods were one month.Results The serum PAPP-A contents after treatment in the observation group and control group were （7.24±2.32）mIU/L and（11.34±3.13）mIU/L that were significantly lower than before treatment of（20.66±5.33）mIU/L and（20.45±4.13）mIU/L（P<0.05），and compared between group differences were statistically significant（P<0.05）.The serum hs-CRP and Hcy contents in the two groups after treatment in the two groups were significantly lower than before treatment（P<0.05），while the serum hs-CRP and Hcy contents observation group after treatment were also significantly lower than the control group（P<0.05）.All patients were followed for 6 months，the stubborn angina，nonfatal myocardial infarction，nonfatal myocardial infarction and sudden cardiac death in the observation group were significantly more than the control group （P<0.05）.Conclusion Simvastatin adjuvant treatment of acute coronary syndrome patients can effectively reduce serum PAPP-A expression，thereby inhibited inflammation，reduce serum hs-CRP and Hcy contents，thus effectively improve the long-term prognosis.

Simvastatin； Acute coronary syndrome； Pregnancy-associated plasma protein-A； Inflammatory factor；Prognosis

SHANG Li，E-mail：shangli931@163.com

2013年湖北省教育厅课题（项目编号：B2013123）

442000 湖北省十堰市，湖北医药学院附属东风医院心内科（纪道兵、周心涛、李东峰、陈孝强）；

湖北医药学院附属人民医院妇产科（尚丽），检验科（田彩霞）

尚丽，E-mail：shangli931@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．015

R543.3

A

1672-5301（2016）07-0631-04

2015-12-18）