替格瑞洛对急性冠脉综合征冠脉多支病变行PCI术治疗效果的中期随访

刘浙波 夏豪 方钊 王建铭 陶波 杨洋 李晶

药物与临床

替格瑞洛对急性冠脉综合征冠脉多支病变行PCI术治疗效果的中期随访

刘浙波 夏豪 方钊 王建铭 陶波 杨洋 李晶

目的 探讨替格瑞洛对急性冠脉综合征冠脉多支病变行PCI术治疗的有效性及安全性。方法 选取2013年8月至2015年8月入住我院的急性冠脉综合征多支病变患者226例为研究对象，并随机将患者分为替格瑞洛组（试验组，n=99，术前顿服180 mg，术后每次90 mg，每日2次）和氯吡格雷组（对照组，n=127，术前300 mg顿服，术后每次75 mg，每日1次）。术后均对患者随访6个月，比较两组患者基本临床资料、冠脉病变特征、药物使用情况及6个月内主要不良心血管事件、不良反应发生。结果 两组患者基本临床资料、冠脉病变特征、药物使用情况比较未见统计学差异（P＞0.05），具有可比性。试验组患者随访期间（6个月内）MACE发生率显著低于对照组（5.1%比14.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）；呼吸困难发生率显著高于对照组（7.1%比1.6%），差异有统计学意义；出血事件及总不良反应发生率两组比较未见统计学差异（P＞0.05）。结论 替格瑞洛对急性冠脉综合征冠脉多支病变行PCI术患者具有良好的有效性及安全性。

替格瑞洛； 急性冠脉综合征； 多支病变； 经皮冠状动脉介入治疗

近几十年来，急性冠脉综合征（ACS）的治疗方案及手段虽已取得突飞猛进的发展，但其发病率逐年上升，严重威胁着人类健康[1]。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷作为急性冠脉综合征PCI术后患者常规抗血小板药物极大改善了ACS患者的预后，被视为PCI术后标准抗血小板方案药物[2]。随着对氯吡格雷的深入研究及广泛应用，其诸多缺陷也被医务工作者们所重视，不可逆地抑制P2Y12受体、氯吡格雷抵抗等均可能使PCI术后患者心血管主要不良事件发生率增加[3]，而对于冠脉多支病变或多支架植入ACS患者则可造成灾难性后果。替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，具有更快、更稳定抑制P2Y12受体的作用。欧洲心脏病学会及美国心脏病协会已将替格瑞洛作为PCI术后抗血小板治疗推荐用药[4,5]。本研究通过观察收治我院的262例急性冠脉综合征冠脉多支病变PCI术后患者，探讨替格瑞洛应用于临床的有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年8月至2015年8月在武汉大学人民医院行冠状动脉造影证实为多支病变并成功行经皮冠状动脉介入治疗（PCI术）的ACS患者262例，其中男性187例、女性75例，平均年龄（61.56±9.94）岁。ACS诊断参照美国心脏病学会和美国心脏病协会（ACC/AHA）关于《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断及治疗指南》的诊断标准。冠脉多支病变：冠状动脉狭窄直径≥50%，累及2支或2支以上冠状动脉或其主要分支。排除标准：心功能不全者或合并其他心血管疾病如瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病等；对氯吡格雷或替格瑞洛不能耐受者；严重肝肾功能不全患者；合并严重感染、外伤、血液疾病、甲状腺疾病、肺动脉栓塞等情况；既往有脑出血病史、活动性出血病史等；入院时主要实验室检查不完善等患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 抗血小板治疗方案 试验组（99例）于PCI术前顿服阿司匹林肠溶片300 mg，替格瑞洛180 mg；术后阿司匹林肠溶片100 mg每日1次，替格瑞洛90 mg每日2次，服用1年。对照组（127例）于PCI术前顿服阿司匹林肠溶片300 mg，氯吡格雷300 mg；术后阿司匹林肠溶片100 mg每日1次，替格瑞洛75 mg每日1次，服用1年。术后均对两组患者随访6个月。

1.2.2 冠状动脉造影 所有研究对象住院期间均由我院心内科医师行冠状动脉造影检查。采用Judkins法，常规左冠脉投射6个体位，右冠脉投射2个体位，少数患者根据病变情况增加投射体位以清楚显示冠状动脉病变情况。造影结果由2～3名心内科专业医生判定，以各投射体位中最大狭窄程度作为病变狭窄程度。

1.3 观测指标 ①临床基本资料：年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、急性心肌梗死病史、吸烟饮酒史。②入院24 h实验室检查：总胆固醇（TG）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血尿酸（Uric acid）、超敏肌钙蛋白 I（cTnI）。③药物使用及冠脉病变情况；④随访期间主要心血管不良事件（MACE，再发胸痛、心力衰竭、心肌梗死、再次血运重建、死亡）及不良反应如呼吸困难、小出血、中出血、大出血。小出血：牙龈出血、注射部位渗血等不需要特殊处理的出血。中出血：出血量较多，但不需要住院或输血治疗。大出血：脑出血、消化道大出血、失血性休克等危及生命情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0版统计软件进行数据处理。所有计量资料采用±s表示，计数资料采用百分率表示。计量资料的比较采用student-t检验，计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、急性心肌梗死病史、吸烟饮酒史、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸及超敏肌钙蛋白I水平等资料比较未见统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者冠状动脉病变情况比较 两组患者冠脉病变部位、病变数量及病变支数比较未见统计学差异（P＞0.05），见表 2。

2.3 两组患者用药情况比较 两组患者在低分子肝素、替罗非班、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体1（AT1）阻滞剂、他汀类调脂药等药物使用方面比较未见统计学差异（P＞0.05），见表 3。

2.4 两组患者随访期间MACE及不良反应发生情况比较 两组患者随访期间（6个月内）再发胸痛、心力衰竭、心肌梗死、再次血运重建及死亡发生率比较未见统计学差异（P＞0.05），但试验组MACE发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。随访期间（6个月内）试验组呼吸困难发生率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），小出血、中出血、大出血及总不良反应发生率两组患者比较未见统计学差异（P＞0.05）。见表4。

表1 两组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；UA：血尿酸；cTnI：超敏肌钙蛋白 I

组别 例数 年龄（岁） 男性 高血压病史 糖尿病 急性心肌梗死病史 吸烟对照组 127 62.08±10.02 101（79.5） 90（70.9） 47（37.0） 55（43.3） 57（44.9）试验组 99 62.28±9.61 86（86.9） 60（60.6） 33（33.3） 52（52.5） 52（52.5）t/χ2值 -0.149 2.100 2.624 0.328 1.896 1.302 P值 0.882 0.147 0.105 0.567 0.168 0.254组别饮酒TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）UA（μmol/L）cTnI（μg/ml）对照组 32（25.2） 4.18±0.88 1.85±1.35 0.98±0.28 2.45±0.80 370.00±90.97 17.58±10.02试验组 24（24.2） 4.08±0.89 1.69±1.23 0.92±0.22 2.51±0.73 380.00±88.98 17.43±10.05 t/χ2值 0.027 0.778 0.742 1.876 -0.491 -1.193 0.039 P值 0.869 0.438 0.459 0.062 0.624 0.234 0.969

表2 两组患者冠脉病变情况比较［±s，例数及百分率（%）］

表2 两组患者冠脉病变情况比较［±s，例数及百分率（%）］

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉；LM：左主干

病变数量 病变支数LAD LCX RCA LM 双支病变 三支病变对照组 127 118（92.9） 95（74.8） 104（81.9） 13（14.6） 64（54.9） 63（49.6） 2.56±0.49试 验组 99 95（96.0） 67（67.7） 82（82.8） 13（13.1） 60（60.6） 39（39.4） 2.49±0.50 t/χ2值 0.952 1.392 0.034 0.458 2.343 2.340 1.148 P值 0.329 0.238 0.854 0.499 0.126 0.128 0.252组别 例数 病变部位

表3 两组患者药物使用情况比较［例数及百分率（%）］

表4 两组患者随访期间MACE及不良反应发生情况比较［例数及百分率（%）］

3 讨论

急性冠脉综合征是冠状动脉粥样硬化性心脏病的严重类型，易因冠脉不稳定粥样斑块破裂导致心肌急性缺血缺氧或坏死，对于冠脉多支病变的患者则会引起更严重、弥漫的心肌损伤[6]。经皮冠状动脉介入治疗已成为ACS的主要治疗手段之一，术后常规辅以双联抗血小板（阿司匹林联合氯吡格雷）是降低术后主要不良心血管事件、改善预后不可或缺的手段[7]。氯吡格雷作为ADP受体拮抗剂在急性冠脉综合征患者PCI术后发挥着重要作用，但由于个体对氯吡格雷反应性不同其抗血小板作用会相应受到限制[8]，这将显著增加ACS患者尤其是冠脉多支病变患者术后缺血性事件的发生率。其次，氯吡格雷不可逆抑制P2Y12受体，不适当的增加氯吡格雷剂量则会增加术后出血风险[9]。因此，合理、个体化地选择抗血小板方案对于冠脉多支病变ACS患者显得尤为重要。替格瑞洛作为新型口服抗血小板药物能够可逆结合于P2Y12受体，且无需经肝脏代谢酶（细胞色素P450）激活即产生活性物质作用更为迅速，对于CYP2C19功能缺失基因携带者同样有效。PLOTO研究[10]表明，替格瑞洛能降低ACS患者术后死亡风险，相比于氯吡格雷心肌梗死及脑卒中发生率也显著降低，而主要出血事件发生率并不显著增加。本研究结果显示，急性冠脉综合征冠脉多支病变PCI术后患者服用替格瑞洛6个月内MACE发生率显著低于对照组（P<0.05），虽然两组患者在再发胸痛、心力衰竭、心肌梗死、再次血运重建及死亡发生率比较未见统计学差异（P＞0.05），但替格瑞洛组同项目发生率均显示出下降趋势，提示替格瑞洛能有效降低ACS多支病变患者PCI术后中期MACE发生率并改善预后。

我们还发现，服用替格瑞洛患者呼吸困难发生率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但总的不良反应及出血事件发生率两组间并无显著差异（P＞0.05）。提示替格瑞洛可安全用于ACS冠脉多支病变患者，长期服用不显著增加不良反应发生率。呼吸困难的发生可能与替格瑞洛增加细胞外腺苷浓度[11]，后者激活肺迷走神经G蛋白耦联腺苷受体A1R、A2AR，使患者自觉呼吸困难或通过抑制神经元细胞P2Y12受体增加患者呼吸困难有关。现有资料[12,13]表明，大部分轻、中度呼吸困难患者可在持续用药过程中逐步耐受或缓解，少部分重度呼吸困难或不能耐受者可通过换药等继续抗血小板治疗。

但本研究也有一定的局限性。首先本研究是一个单中心回顾性研究，部分患者除服用替格瑞洛或氯吡格雷外，还用其他心血管保护药物。其次，本研究未能纳入心动过缓等不良反应事件，且患者术后随访时间不完全一致。因此，替格瑞洛用于急性冠脉综合征冠脉多支病变行PCI术治疗的有效性及安全性仍值得商榷，尚需收集更多的大样本随机对照试验，更全面、统一的患者入选标准及结局指标来研究证实。

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Midterm follow-up outcomes of Ticagrelor on acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention

LIU Zhe-bo，XIA Hao，FANG Zhao，et al.Department of Cardiology，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

Objective To evaluate the safety and efficacy of antiplatelet therapy of Ticagrelor on patients suffering from acute coronary syndrome with multivessel disease undergoing percutaneous coronary intervention.Methods 226 of acute coronary syndrome with multivessel disease who

PCI were randomly divided into Ticagrelor group（n=99，preoperative 180 mg loading，90 mg after operative，two times per day）and Clopidogrel group（n=127，preoperative 300 mg loading，75 mg after operative，once per day）.The Basic clinical data，laboratory results，therapeutic of drugs，coronary artery disease characteristics and the major adverse cardiovascular events of the follow-up for 6 month and bleeding complications were observed and compared in the two group.Results The basic clinical data，laboratory results，therapeutic of drugs，coronary artery disease characteristics had no statistical significance between two group（P＞0.05）.Compared with control group the incidence of MACE was significantly lower than that of Clopidogrel group（5.1%vs 14.2%，P＜0.05）within 6 month，but the incidence of dispend was significantly higher than that of Clopidogrel group（7.1%vs.1.6%，P＜0.05）.The two groups had no statistical significance in adverse reaction and bleeding complications（P＞0.05）.Conclusion Antiplatelet therapy of Ticagrelor on patients suffering from acute coronary syndrome with multivessel disease undergoing percutaneous coronary intervention has good efficacy and safety.

Ticagrelor； Acute coronary syndrome； Multivessel disease； Percutaneous coronary intervention

XIA Hao，E-mail：xiahao1966@163.com

国家自然科学基金（项目编号：81270184）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科，心血管病湖北省重点实验室

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．014

R543.3

A

1672-5301（2016）07-0627-05

2016-02-22）