肢体缺血后处理对造影剂肾病作用的研究

杜建青 徐志清 张代富

临床研究

肢体缺血后处理对造影剂肾病作用的研究

杜建青 徐志清 张代富

目的 探讨远端肢体缺血后处理（LI-postC）对造影剂诱导急性肾损伤的作用。方法 随机选取将行冠脉造影且存在肾功能不全的患者（血清肌酐＞1.4 mg/dl或肾小球滤过率＜60 ml·min-1·1.73m-2），以1∶1随机分配到标准化干预组（即LI-postC组40例，造影后立即进行间歇性手臂缺血4个循环，血压袖带膨胀5 min后放松5 min为1个循环）和非缺血处理组（即对照组40例）。分别测定两组造影前及造影结束后6 h、24 h、48 h的血清肌酐、胱抑素C、尿中性粒细胞明胶酶。结果 发生造影剂肾病的患者共20例（占总试验人数的25%），其中对照组20例（占对照组的40%）、LI-postC组4例（占干预组的10%）（OR=0.21，P= 0.002）。21例发生心血管复合终点，对照组14例（35%）、LI-postC组7例（18%）（P=0.018）。LI-postC组患者的再入院显著低于对照组［6例（15%）比15例（38%），P=0.016］。所有远端肢体缺血后处理未产生明显不良反应。结论 肢体缺血后处理对造影剂诱导急性肾损伤的高风险人群有保护作用。

肢体缺血预处理； 冠状动脉造影； 造影剂诱发的急性肾损伤； 造影剂肾病

造影剂诱发的急性肾损伤（contrast mediuminduced acute kidney injury，CI-AKI）是冠脉造影的严重并发症。CI-AKI是院内获得性急性肾衰竭的首要原因，占总原因的12%[1]。随着冠状动脉介入技术的普及，造影剂的广泛应用将导致CI-AKI的发病率急剧上升。因此，研究防治CI-AKI的方法迫在眉睫。

肾功能不全是CI-AKI的主要预测因子。肾小球滤过率与造影剂肾病的发生率直接相关[2]。CIAKI的其他危险因素包括糖尿病、心血管疾病、低血容量、大剂量造影剂以及干扰肾灌注药物的使用等。行冠脉造影的患者往往因为并存上述疾病而使其患CI-AKI的风险增高。但目前防范造影剂肾病的有效措施仍然缺乏。要减少CI-AKI的发生率、保护接受冠脉造影患者的肾功能，需要新的预防和治疗策略。

缺血预/后处理是近年的一个新的研究热点，它通过非药物性的预防策略以减少CI-AKI发病率。Er等[3]报道，肢体缺血预处理（limb ischemic preconditioning，LI-preC）对肾功能不全患者有预防CI-AKI的作用。已有研究证实，肢体缺血后处理（limb ischemic postconditioning，LI-postC）能对内脏的缺血，如脑、心脏等再灌注损伤具有保护作用。但国内外尚无肢体缺血后处理（LI-postC）预防CI-AKI的研究报道。本研究旨在设立前瞻性随机对照试验，探讨LI-postC对高危患者CI-AK的保护作用，为防治CI-AKI开辟一个有效、简便、实用、无创的治疗手段，协助影像学和心血管介入治疗更好发展。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选从2013年6月到2015年6月在我院心内科住院疑似冠心病（有胸闷、胸痛症状及心电图缺血改变）或确诊冠心病并进行冠脉造影的患者共80例，肾功能检测血清肌酐＞1.4 mg/dl或eGFR＜60 ml·min-1·1.73m-2。排除标准：年龄＞80岁或＜18岁，2周内静脉使用过造影剂，未控制的严重心力衰竭，严重肝功能损害，维持性透析肾衰竭患者，eGFR＜15 ml·min-1·1.73m-2的肾衰竭患者，肾移植患者，围手术期使用NSAID、氨基糖苷类或其他明确的肾毒性药物，发热及感染性疾病患者。所有患者签署书面知情同意书。

1.2 方法 对入选的80例患者按1∶1的比例随机分配，即肢体缺血后处理（LI-postC）组40例，对照组（不进行肢体缺血处理）40例。按指南要求对所有肾功能受损患者行冠脉造影，进行标准化预防性治疗：造影前连续静脉滴注生理盐水（0.9%）12 h到造影结束后12 h（1 ml·kg-1·h-1），避免使用肾毒性的药物；限制造影剂用量＜5×体重（kg）×血清肌酐（mg/dl）-1。主要终点事件是发生CI-AKI，其主要诊断指标是血清肌酐升高0.5 mg/dl或造影后48 h内血清肌酐较基础值升高25%；次要诊断指标是造影后48 h内血清肌酐、胱抑素C、尿中性粒细胞明胶酶（NGAL）升高的最大值。复合心血管终点包括死亡、再入院治疗或血液透析。随访时间为6周。

肢体缺血后预处理（LI-postC）是进行重复上臂缺血，利用血压袖带使压力升至200mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）或高出患者收缩压50mm Hg，使上臂缺血，袖带膨胀5 min然后放松5 min，重复4个周期，造成重复上臂缺血再灌注。肢体缺血后处理在冠脉造影结束后60 min内完成。对照组则不进行任何缺血处理。所有患者均使用低渗非离子型造影剂碘海醇（Accupaque 300，渗透压0.64 Osm/kg H2O，37℃）。

1.3 检测指标 所有入选患者均检测术前及术后6 h、24 h及48 h的血肌酐、胱抑素C等生化指标。尿NAGL术前，术后6 h、24 h各检测一次。术后第2周、4周、6周各随访患者一次，随访主要复合心血管不良事件（包括死亡、再入院、急性心梗、肾脏替代治疗）。

1.4 统计学方法 应用统计学软件SPSS 20.0对所得数据进行统计学处理。计量资料以±s表示，采用t检验，多个样本均数比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的一般情况比较 两组患者的一般资料、血管造影和临床特点的情况无显著差异。入院时基线血清肌酐浓度＞1.4 mg/dl（＞124 mol/L）的72例（LI-postC组40例、对照组32例）。比较发现，LI-postC组的患者接受了较大量的造影剂，恰巧这一组需要PCI术概率较高［对照组造影剂用量为（103±41）ml，而LI-postC组为（124±44）ml］，因此后期作两组比较时我们做了校正处理。心血管药物的使用两组相似。

2.2 两组造影剂肾病发生情况 共20例患者发生造影剂诱发的急性肾损伤（CI-AKI），LI-postC组4例（10%）、对照组16例（40%），LI-postC组的造影剂肾病发生率较对照组明显低（单变量分析OR=0.21，P=0.002）。见图1、表1。

表1 试验终点［例数及百分率（%）］

图1 CI-AKI在对照组和LI-postC组中发生率的比较

两组的基线血清肌酐值相似，24 h后血清肌酐值无明显差别（P=0.13），但48 h后对照组血清肌酐显著增加（P=0.003），差异有统计学意义。对照组血清胱抑素C在造影后24 h和48 h均较LI-postC组明显增加，反映对照组存在明显肾损伤（24 h：对照组121.43%，LI-postC组106.70%，P=0.001；48 h：对照组114.64%，LI-postC组100.96%，P=0.001）。尿NGAL在造影剂使用后6 h即开始升高，其中对照组升高更为明显，差异有统计学意义（P=0.001）。这个差异延续至造影术后24 h及48 h（P=0.001）。

2.3 两组间心血管病复合终点事件发生率比较两组发生心血管复合终点的比较，LI-postC组更有优势。有21例发生心血管复合终点，其中对照组14例（35%）、LI-postC组7例（18%）（P=0.018，见表1）。LI-postC组患者的再入院率显著低于对照组［（LI-postC组6例（15%），对照组15例（38%），P= 0.016］。3例患者需血液透析，其中对照组2例、LI-postC组1例（P=1.00）。

对照组和LI-postC组均没有重大不良事件发生。LI-postC组有2例患者因为上臂缺血不适，由原来的4周期缺血减为2个周期；有6例患者血压袖带的远端皮肤出现可逆性淤斑。

3 讨论

我们的研究结果表明，对于患有慢性肾脏疾病的患者以及造影剂诱发急性肾损伤（CI-AKI）的高危人群，在行冠脉造影之后立即进行间歇性上臂缺血，即肢体缺血后处理，可以显著降低CI-AKI的发病率。并且，肢体缺血后处理对造影剂肾病的保护作用独立于所有其他因素。LI-postC能显著降低复合心血管终点的发生率，包括死亡、再住院或血液透析。

2004年，Mehran等[4]建立了风险分类系统来预测造影剂肾病的风险。它将CI-AKI分为4个危险分层：低危（风险评分≤5分）、中危（风险评分6～10分）、高危（风险评分11～15分）及极高危（风险评分≥16分）。本研究中两组风险评分的平均值为13分，从而确定本研究中的患者属于CI-AKI的高危人群。本研究根据血清肌酐值的变化来定义CIAKI，CI-AKI的发病率为25%左右，符合现有报道的发病率范围，并与Mehran等[4]的报道一致。

到目前为止没有有效防治CI-AKI的方案。多巴胺、心房利钠肽、卡托普利、钙通道阻滞剂、前列地尔并不能有效降低CI-AKI的发病率[5,6]。我们对LI-postC可能有肾脏保护作用的假设是基于先前的一系列临床报道。有研究发现，通过对远离靶器官的器官或组织进行短暂的缺血再灌注处理，能达到与直接预处理靶器官相同的保护作用，这种方法称为远端缺血处理，如肢体缺血、内脏缺血处理。肢体的缺血处理较内脏的更加简便、易实施，最重要的优点是无创。2007年Hausenloy等[7]研究右上肢缺血预处理对冠状动脉搭桥手术（CABG）的影响，发现该干预措施可有效保护术后心肌，结果发表在《柳叶刀》上，引起极大关注。此后陆续有研究[8,9]发现缺血后处理对鼠肾脏缺血/再灌注损伤的保护作用。现有对肾脏保护作用的研究多局限于动物模型，极少涉及人体方面。我们的研究填补了这一方面的空白。

血清肌酐是目前应用最广泛的肾功能标志物。但是根据目前报道，血清胱抑素C和尿中性粒细胞明胶酶（NGAL）在急性和早期的肾功能恶化中是更为精确和敏感的指标[10,11]。我们认为，光凭血清肌酐来定义CI-AKI是不够充分的，因为只有在肾脏功能丧失超过50%时血清肌酐才会升高。胱抑素C水平和NGAL比用血清肌酐水平识别中度肾功能不全更敏感，因此，这两个重要的生物标记物也被纳入本研究中。我们发现这两个指标与eGFR有着良好的相关性。同样，这两个指标在CI-AKI早期、造影剂应用后短时间内即开始升高。尤其是在造影后6～24 h内，此时血清肌酐尚未出现变化，而这两个指标的变化则非常明显。

鉴于目前的研究结果，LI-postC作为一种细胞保护的新方法，可以考虑在大量需要进行冠脉造影的患者中实施以预防CI-AKI。而且LI-postC容易实施，几乎不存在安全隐患。缺血的肢体就好比一个远端器官，它释放腺苷、缓激肽等进入体循环，随后保护远处的组织或器官。其他潜在的机制可能包括促红细胞生成素、激活KATP的通道及一氧化氮、δ1-阿片样物质、自由基等的释放[12]。一些研究还表明，缺血处理的保护作用可能是由于它有益的抗炎和抗氧化效果，以及减少细胞外的有害代谢产物，如氢离子和乳酸[13]。

本研究结果表明，在进行心脏手术或进行再次经皮冠状动脉介入术的患者中，没有经过LI-postC的患者有更多可能需要进行血液透析。尽管小样本量的研究并不足以下确定结论，但至少它值得进一步深入研究。

但是，本次对LI-postC的肾脏保护作用研究是一个单中心试验，样本容量有限；且本试验并非双盲试验，难免产生偏倚。但是毫无疑问，这个命题是非常吸引人的、可行的，它可能减少器官发生潜在致命性的并发症。

在这项研究中，我们证明了LI-postC这种简单且耐受性良好的方法可以减少高危患者CI-AKI的发病率。不仅如此，LI-postC对肾脏的保护作用可明显改善CI-AKI高危患者6周内的临床预后。因此，LI-postC可能是一个可行的和极具吸引力的治疗方法，值得在未来继续进一步研究。

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Limb ischemic preconditioning for prevention of contrast medium induced nephropathy

DU Jian-qing，XU Zhi-qing，ZHANG Dai-fu.Department of Cardiology，Pudong New Area People′s Hospital，Shanghai 200219，China

XU Zhi-qing，E-mail：xvzhiqing@163.com

Objective The aim of this study was to investigate the effect of the distal limb ischemia on the acute renal injury induced by the contrast medium in the patients with acute renal injury by using a prospective controlled trial.MethodsRandomly selected patients undergoing coronary angiography with renal function injury（serum creatinine＞1.4 mg/dl or eGFR＜60 ml·min-1·1.73m-2）and randomly assigned 1∶1 to standardization in the intervention group（40 cases，intermittent arm ischemia through 4 cycles of 5-minute inflation and 5-minute deflation of a blood pressure cuff）or non ischemic preconditioning group（40 cases）.Serum creatinine，Cystatin C，neutral urinary neutrophil gelatinase were measured in the two groups before radiography and angiography after 6 hours，24 hours，48 hours.ResultsA total of 20 patients got acute renal injury（25%），16 in the control group（40%in the control group），4 in the limb ischemia group（10%）（OR=0.21，P=0.002）.21 cases occurred composite cardiovascular end points，14 in the control group（35%），7 cases in LI-postC group（18%）（P=0.018）. Compared with the control group，the re-hospitalization rate in LI-postC group was significantly lower［6 patients in LI-postC group（15%），and 15 patients in control group（38%），P=0.016］.No significant adverse reactions were produced in all distal limb ischemia preconditioning.ConclusionLimb ischemia postprocessing has protective effect on the high risk population of acute renal injury induced by contrast agent.

Limb ischemic preconditioning； Coronary angiography； Contrast induced acute kidney injury； Contrast induced nephropathy

浦东新区卫生局卫生科技项目（项目编号：PW2013A-11）

200219 上海市，上海市浦东新区人民医院心血管内科

徐志清，E-mail：xvzhiqing@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.016

R692

A

1672-5301（2016）04-0348-04

2015-10-23）