急性冠脉综合征PCI术前早期应用替格瑞洛对近期预后的影响

张战文 陈晖 王宝玉 邱春光

急性冠脉综合征PCI术前早期应用替格瑞洛对近期预后的影响

张战文 陈晖 王宝玉 邱春光

目的 探讨替格瑞洛在急性冠脉综合征患者急诊PCI术前应用的临床有效性及安全性。方法 将急救中心确诊急性冠脉综合征的160例患者随机分为治疗组和对照组，各80例患者。两组均接受急诊PCI术，治疗组于院前即口服负荷量替格瑞洛，对照组口服负荷量氯吡格雷。主要观察：①PCI手术前后梗死相关动脉TIMI血流；②住院期间出血并发症及继发血小板减少症的发生率；③术后6个月的心血管主要不良事件（MACE）发生情况。结果 两组患者临床基本资料无明显差异。替格瑞洛组术前梗死相关动脉TIMI 0～1级与氯吡格雷组比较差异有统计学意义（67.5%比60.0%，P＜0.05），两组PCI术前TIMI 3级比较未见统计学差异（17.5%比12.5%，P＞0.05），两组PCI术后TIMI 3级比较差异有统计学意义（95.0%比85.0%，P＜0.05）。术后1周超声心动图提示氯吡格雷组LVEF低于替格瑞洛组（P＜0.05）。术后替格瑞洛组轻度出血事件较对照组略有增多，但两组比较未见统计学差异（P＞0.05）；两组近期MACE发生率比较未见统计学差异（P＞0.05）。结论 急性冠脉综合征患者急诊行PCI术前早期应用替格瑞洛能改善术后心肌再灌注，挽救濒死心肌，恢复存活心肌细胞功能，改善心功能，且未明显增加出血事件及主要心血管不良事件，是有效和安全的。

急性冠脉综合征；经皮冠状动脉介入治疗；替格瑞洛；氯吡格雷

急性冠脉综合征患者早期及时强化抗栓及行冠脉介入手术开通梗死相关动脉，恢复心肌再灌注，改善冠脉微循环血流，对预后有重要影响。但术后发生无复流或慢血流及支架内血栓形成等成为PCI术后重要的并发症，抗栓药物势必成为PCI手术期间治疗策略的重要组成部分。二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12拮抗剂因在抑制血小板聚集及早发挥重要作用，从而在抗栓作用方面占有绝对优势[1]。替格瑞洛是目前国内新型的ADP受体P2Y12拮抗剂，具有作用快、强效、特异度高等优点[2,3]。本研究结合目前循证医学提供的证据及相关药学的研究进展，就急性冠脉综合征患者急诊行PCI术前早期应用替格瑞洛是否安全有效、能否改善心肌再灌注及微循环血流、恢复存活心肌细胞功能、改善心功能及对近期预后有无影响进行了研究。

1 对象与方法

1.1 病例选择及分组 选择2014年3月至2014年11月郑州市中心医院急救中心收入院的160例急性冠脉综合征拟行急诊PCI的患者，其中男性86例、女性74例，年龄29～75岁。采用随机原则将其分为治疗组和对照组，各80例。治疗组男性43例，女性37例，年龄29～74岁；对照组男性45例，女性35例，年龄32～75岁。治疗组为替格瑞洛＋PCI术，对照组为氯吡格雷+PCI术。两组患者在年龄、性别、体重指数、高血压、高脂血症、2型糖尿病、既往有无冠心病家族史、梗死相关动脉分布等方面未见统计学差异，有可比性。

1.2 入选及排除标准

1.2.1 入选标准[4,5]①12 h内有阵发性或持续性胸痛；②心电图提示至少两个相邻导联ST-T呈缺血性改变；③发病时间≥12 h但仍有临床症状如持续性胸痛或存在恶性心律失常；④心肌标记物2倍升高；⑤适合再灌注治疗；⑥签署知情同意书及自愿承担替格瑞洛费用；⑦年龄≤75岁。

1.2.2 排除标准 ①年龄＞75岁；②心源性休克，心肌梗死机械并发症；③未能良好控制的高血压（血压≥180/120 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；④高度怀疑主动脉夹层、肺栓塞、消化道溃疡、气胸、颅内肿瘤或动脉瘤；⑤活动性出血，1年内有脑出血或蛛网膜下腔出血病史，半年内患有缺血性脑卒中史；⑥华法林抗凝期间，出﹑凝血功能障碍，中度贫血（Hb＜90 g/L）；⑦血小板＜100×109/L；⑧严重肝、肾功能障碍；⑨妊娠或哺乳期妇女；⑩阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷过敏史。

1.3 方法

1.3.1 研究方案 入选患者入院时均嚼服拜阿司匹林肠溶片300 mg及替格瑞洛180 mg或硫酸氯吡格雷片300 mg，两组患者入院行急诊PCI术。入院时及术后4 h、12 h、24 h均经肘静脉抽血急查心肌酶谱、肌钙蛋白T、血常规和凝血四项、血小板聚集率及尿便常规等检查。PCI术中经动脉鞘管注入普通肝素80 U/kg，每延长1 h即补充1000 U。术后两组患者均转入CCU行12～24 h监护。术后两组每日顿服拜阿司匹林肠溶片100 mg，并长期服用；治疗组口服替格瑞洛90 mg，2次/d，至少12个月，对照组口服氯吡格雷每日75 mg顿服，至少12个月。术后依病情给予他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等。

1.3.2 观察指标 ①PCI术前、术后梗死相关动脉TIMI血流分级；②出血并发症及血小板减少症发生率；③术前、术后1周行超声心动图观察LVEF值；④住院期间及随访6个月内主要心血管不良事件（死亡、再梗死、反复心绞痛、脑卒中及靶血管重建等）发生情况。

1.3.3 评定标准及测定方法

1.3.3.1 TIMI血流分级标准 入选患者经冠脉造影后，由2位具有冠脉介入资质的医师依TIMI分级标准评定梗死相关动脉（IRA）血流分级。0级：闭塞远端血管无前向血流灌注。1级：病变远端血管有前向血流灌注，但不能充满远端血管床。2级：经3个以上心动周期后病变远端血管才完全充盈。3级：在3个心动周期内完全充盈远端血管。

1.3.3.2 出血并发症[6]及血小板减少症 轻度出血并发症指穿刺部位淤血血肿，皮肤黏膜出血（齿龈或肉眼血尿），少量咯血﹑呕血或便隐血；重度出血并发症指脑出血、消化道大出血、需外科干预的穿刺部位出血及需要输血的出血。血小板＜100×109/L可诊断为血小板减少症。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理。计量资料以±s表示，组间比较行t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较用秩和及χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PCI术前、术后TIMI血流分级及LVEF比较 术前替格瑞洛组梗死相关动脉TIMI 0～1级与氯吡格雷组比较差异有统计学意义（P＜0.05），两组PCI术前TIMI 3级比较未见统计学差异（P＞0.05）；两组PCI术后TIMI 3级比较差异有统计学意义（P＜0.05）。术前两组LVEF比较未见统计学差异（P＞0.05）；术后1周氯吡格雷组LVEF低于替格瑞洛组（P＜0.05）。

2.2 出血并发症及血小板减少症发生情况 替格瑞洛组有5例发生轻度出血事件，其中齿龈出血1例、少量咯血1例、肉眼血尿2例、穿刺处渗血1例。对照组有4例轻度出血事件，其中肉眼血尿2例、便血1例、穿刺处血肿1例，经按压包扎后消散。两组均未见血小板减少症发生。患者发生2种或多种事件记为1例。术后替格瑞洛组轻度出血事件较对照组略增多，但未见统计学差异（P＞0.05）。

2.3 随访术后6个月MACE情况 术后6个月氯吡格雷组较替格瑞洛组MACE发生例数略多，但未见统计学差异（P＞0.05），见表 2。

表1 两组患者PCI术前、后TIMI血流（例）及LVEF比较（±s）

表1 两组患者PCI术前、后TIMI血流（例）及LVEF比较（±s）

注：LVEF：左室射血分数。与氯吡格雷组组比较，aP＜0.05

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表2 两组PCI术后6个月MACE比较（例）

3 讨论

实施PCI术使众多急性心肌梗死患者获益，然而如何预防及减少术后无复流、慢血流现象和支架内血栓形成等并发症成为当前研究的热点和焦点[7]。随着介入技术的改进及支架研究的进展，术后并发症发生率虽有所下降，但还常见。抗栓治疗是PCI术实施的基石。目前标准的双联抗血小板治疗是阿司匹林联合氯吡格雷，但氯吡格雷起效慢、抑制血小板程度低，且存在较大个体差异，对ADP受体的阻滞作用不可逆，而且4%～30%的患者存在氯吡咯雷抵抗，引起心血管不良事件增加[8]。替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物，一种新型ADP受体P2Y12拮抗剂，是首个能可逆地作用于血小板P2Y12 ADP受体、阻断信号传导和血小板活化的抗血小板药物。有关研究显示，替格瑞洛口服后起效快，对P2Y12受体的抑制作用大于氯吡格雷[9,10]。PLATO研究及国内外相关指南推荐替格瑞洛用于ACS患者。作为一个新型抗血小板药物，替格瑞洛为ACS患者提供了更好的选择。

本研究替格瑞洛组术前IRA TIMI血流0～1级比例明显低于对照组（60.0%比67.5%，P＜0.05），PCI术后IRA TIMI血流3级获得率较对照组高（95.0%比85.0%，P＜0.05），提示替格瑞洛能改善心肌再灌注，使术后IRA获得较好的TIMI血流，有助于减少无复流、慢血流现象及预防支架内早期血栓形成，并已得到证实[11]。术后两组TIMI血流0～1级比较未见统计学差异，考虑可能与样本量少有关。两组术后1周LVEF比较有差异，分析认为替格瑞洛本身为活性药物，无需生物转化，具有快速起效及可逆性抑制血小板功能；同时具有改善血管内皮功能、舒张血管、增加冠状动脉血流速度的作用，抑制血小板激活过程中缩血管和炎症物质的释放，减少术中微栓塞的发生，提高心肌水平再灌注，使得濒死心肌获救，从而逐渐恢复存活心肌细胞功能，改善预后[1,12-16]。

本研究观察到术后发生出血事件替格瑞洛组较对照组略有增多，但未见统计学差异，此与PLATO研究结果基本相似[1,17,18]。考虑出血事件增多可能与替格瑞洛过度抑制血小板功能及女性、低体重或肾功能异常等有关；此外因联合应用阿司匹林、氯吡格雷及肝素使得出血风险相对增加，因而在用药期间应监测血小板功能、凝血功能、血常规及肝肾功能等。本研究随访术后6个月MACE发生率，替格瑞洛未增加致死率，但心绞痛发作较对照组略减少，1例发生脑梗死考虑可能与其临床依从性差及具有糖尿病、高脂血症等多种危险因素有关，经积极治疗未遗留明显后遗症。总之两组比较差异无统计学意义。

急性冠脉综合征患者行急诊PCI术前早期及时应用替格瑞洛能更多获益，但远期预后尚需更多的临床研究验证。本研究部分结果与有关研究结果不一致的原因，考虑可能缘于本研究的局限性：①样本量少，替格瑞洛用量受到患者客观临床因素的影响；②替格瑞洛的药代动力学仍受基因多态性的影响；③未能检测血小板聚集抑制率，不能从血小板功能角度进行详细分析；④随访期限短，对中远期预后不能评估。总之，时间就是心肌，时间就是生命，术前早期应用替格瑞洛有利于急性冠脉综合征患者急诊行PCI术时提高心肌再灌注水平，挽救濒死心肌，恢复存活心肌细胞功能，改善心功能。术前早期应用替格瑞洛未增加术后近期出血事件及MACE发生，是安全的。

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Clinical benefits of Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome before primary percutaneous coronary intervention

ZHANG Zhan-wen＊，CHEN Hui，WANG Bao-yu，et al.＊Department of Emergency Cardiology，Zhengzhou Centre Hospital，Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China

Objective To observe the clinical benefits of Ticagrelor（ADP receptor antagonist） in patients with acute coronary syndrome（ACS）before primary PCI.Methods 160 patients with ACS diagnosed by emergency centre were being treated by primary PCI，and randomly divided into Ticagrelor group（n=80）and control group（n=80）.To assess TIMI grade flow of infarct-related artery（IRA）before and after PCI.To record the incidences of the bleeding complications and thrombocytopenia during hospitalization.To follow up the major adverse cardial events rates 6 month after PCI.Results TIMI grade 0-1 flow of IRA in control group at initial angiography before PCI was significantly higher than that in Ticagrelor group（67.5%vs 60.0%，P＜0.05）.There were no difference in TIMI grade 3 flow before PCI between two groups（17.5%vs 12.5%，P＞0.05）.TIMI grade 3 flow in Ticagrelor group was higher than that in control group after PCI （95.0%vs 85.0%，P＜0.05）.There were no difference in TIMI grade 0-1 flow after PCI between two groups（2.5%vs 6.25%，P＞0.05）.LVEF in control group was lower than that in Ticagrelor group（P＜0.05）.Hemorrhage rate in Ticagrelor group was higher，but there was no difference between two groups（P＞0.05）.The incidence of MACE in control group was higher than that in Ticagrelor group，but there was no difference（P＞0.05）.Conclusion Administration of Ticagrelor before primary PCI on patients with ACS can make better the myocardial reperfusion，retrieve the moribund myocardium，recover survival function，improve the heart function.It does not increase the hemorrhage rate and the incidence of MACE，it is safe and effective.

Acute coronary syndrome；Percutaneous coronary intervention；Ticagrelor；Clopidogrel

450007 河南省郑州市，郑州大学附属郑州中心医院急诊心内科（张战文、陈晖、王宝玉）；郑州大学第一附属医院心内科（邱春光）

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.08.018

R543.3

A

1672-5301（2016）08-0744-04

2016-02-01）