血清Apelin-13预测功能性心肌缺血的价值

王罗卿 孙黎明 王怡练 徐海涛 董政

血清Apelin-13预测功能性心肌缺血的价值

王罗卿 孙黎明 王怡练 徐海涛 董政

目的 探讨血清Apelin-13对功能性心肌缺血患者的诊断价值。方法 共纳入77例冠状动脉造影证实为冠状动脉临界病变患者，根据心肌血流储备分数（FFR）值将患者分为FFR＜0.80组（n=36）和FFR＞0.80组（n=41）。检测所有患者入院24 h内血清Apelin-13水平，比较两组患者Apelin-13值的差异性，判断其诊断功能性心肌缺血的临床价值。结果 血清Apelin-13水平值在两组患者中有明显差异［（31.822±6.703）ng/ml比（45.163±5.071）ng/ml，P＜0.01］。ROC 曲线分析提示，血清 Apelin-13 水平值在 38.275 ng/ml时，预测FFR＜0.80的敏感度和特异度均为94.4%，曲线下面积0.94［95%可信区间（CI）0.870～1.007］。结论低血清Apelin-13水平与功能性心肌缺血患者相关，有一定的诊断价值。

冠状动脉临界病变；功能性心肌缺血；Apelin-13；预测

冠状动脉临界病变功能性心肌缺血指冠状动脉造影显示冠状动脉病变的狭窄程度为40%～70%，通过有创评价冠脉狭窄部位血流动力学改变的金标准——心肌血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）＜0.80[1]。文献报道，6%的临界病变会在1年内发展为急性冠脉事件，并需要接受介入治疗，这其中87%为先前造影狭窄程度＜60%的临界病变[2]。因此，早期识别冠脉临界病变的狭窄程度与心肌缺血的关系，更加合理地指导临界病变的介入治疗变得尤为重要。

目前临床上单独使用影像学检查或血清标记物检测心血管疾病，而联合应用FFR和血清标记物将有助于快速、早期预测冠状动脉临界病变是否合并功能性心肌缺血，对判断患者早期预后和危险分层有重要意义。

近年来研究发现，脂肪细胞因子Apelin在体内有多种亚型如Apelin-13等，参与调控心血管功能[3]。但Apelin-13是否能够预测冠状动脉临界病变狭窄处有功能性心肌缺血，目前尚不清楚。本研究拟检测血清标记物Apelin-13是否对功能性心肌缺血有早期诊断价值。

1 对象与方法

1.1 入选对象 所有患者均来自2013年1月至2014年12月连云港市第二人民医院心内科因冠状动脉造影QCA测量冠状动脉血管单支40%～70%狭窄的住院患者，根据心肌血流储备分数（FFR）值将患者分为FFR＜0.80组和FFR＞0.80组。共77例患者77处病变入选，43处为前降支病变，13处为回旋支病变，21处为右冠状动脉病变。排除肝肾功能不全、急性冠脉综合征、腺苷过敏、既往冠状动脉旁路移植术（CABG）或介入治疗（PCI）病史和心功能不全患者。本次临床试验方案经连云港市第二人民医院伦理委员会批准后实施，所有受试者入选前均签署知情同意书。

1.2 QCA测量方法 所有患者均采用数字平板造影机进行冠状动脉造影，常规多体位投照，并以DICOM格式记录保存。利用造影机主机自带的二维QCA原厂工作站对造影结果进行QCA定量分析病变直径狭窄百分比（percentage diameter stenosis，DS%）。

1.3 FFR测量方法 利用圣犹达医疗器械股份有限公司生产的压力导丝系统测量冠状动脉内压力，用6 F或7 F指引导管测量主动脉根部或冠状动脉口部压力。获取静息状态下冠状动脉狭窄远端压力与主动脉根部或冠状动脉口部压力的比值（Pd/Pa值）后，经股静脉或肘静脉输注腺苷（140 μg·kg-1·min-1，持续 3～6 min）或冠状动脉内注射（右冠状动脉为20～60μg，左冠状动脉为40～120 μg）激发最大充血状态，读取压差最大时的FFR值。

1.4 血清Apelin-13和生化指标测定 隔夜14 h后空腹采集静脉血。血清Apelin-13水平测定使用酶联免疫吸附法（ELISA）（批内 CV＜5%，批间 CV＜10%）（上海酶联生物科技有限公司试剂盒）；血脂和血糖均使用全自动生化仪检测。由专人测量身高、体重、血压，并计算体重指数（BMI），BMI=体重（kg）/身高2（m2）。

1.5 统计学方法 所有统计学处理均使用GraphPad Prism 5软件。计量资料以±s表示，计数资料以百分比表示。两组间计量资料比较用两独立样本t检验，计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者一般临床特征及血液学检查包括血总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等均未见统计学差异（P＞0.05），见表 1。

2.2 两组患者血清Apelin-13水平及ROC曲线下面积 FFR值＜0.80组患者血清Apelin-13水平明显低于 FFR 值＞0.80组［（31.822±6.703）ng/ml比（45.163±5.071）ng/ml］，且差异有统计学意义（P＜0.01）。ROC曲线分析提示，血清Apelin-13水平预测功能性心肌缺血的 ROC曲线下面积（AUC）为0.94 ［95%置信区间 （CI）0.870～1.007］。血清Apelin-13水平值为38.275 ng/ml时，预测FFR＜0.80的敏感度和特异度均为94.4%。见图1、2。

2.3 功能性心肌缺血相关因素的Logistic回归分析 以FFR值＜0.80为因变量，分别以年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、冠心病家族史、BMI、血总胆固醇和血清Apelin-13水平为自变量，多因素Logistic回归分析结果显示，血清Apelin-13水平为功能性心肌缺血的独立危险因素，见表2。

表1 两组患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

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3 讨论

Apelin是一种新发现的具有重要生物学作用的心血管活性多肽，属于孤儿G蛋白耦联受体APJ天然配体，与血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）具有31%同源性，属于肾素-血管紧张素系统（reunin-angliotensis system，RAS）新的组分，具有扩张血管、正性肌力、减少抗利尿激素释放、降低血压、调节垂体激素释放、调整生物节律和抑制人类免疫缺陷病毒侵入等多种生物学效应[4]。Apelin-13作为Apelin的重要亚型，具有抗动脉粥样硬化及减轻血管炎症反应的作用[5,6]。

表2 各项指标的Logistic回归分析结果

本研究结果表明，功能性心肌缺血组患者外周血Apelin-13水平较非功能性心肌缺血组明显降低，差异具有统计学意义。调整了混杂因素后，多元回归分析发现，血Apelin-13水平低仍然是功能性心肌缺血的独立危险因素，说明外周血Apelin-13水平可能与冠状动脉临界病变合并功能性心肌缺血有关。此结果与国内已发表的相关试验结果一致。Leeper等[7]认为，高血压及高血压早期肾损害人群总Apelin水平明显下降，因为Apelin能够拮抗血管紧张素Ⅱ对血管的收缩作用，从而舒张血管、降低血压。Wiley等[8]也认为，总Apelin水平降低能够成为急性ST段抬高型心肌梗死即时及预后的参考指标。Apelin经肽链内切酶切割后变成分子结构不同的生物活性形式，如Apelin-36、Apelin-13和Apelin-12等，目前尚不清楚Apelin-13在心肌缺血患者中的表达有何差异。鉴于此，本试验采用ELISA方法测定血Apelin-13水平是否能够预测冠状动脉临界病变患者合并功能性心肌缺血。

既往动物实验证实，外源性Apelin-13在急性心肌缺血中的保护作用与抑制心肌细胞凋亡有关[9]。目前认为动脉粥样硬化形成过程中Apelin-13的影响及其作用机制为[7-9]：①通过促进脐静脉内皮细胞与单核细胞黏附和促使脐静脉内皮细胞中VCAM-1、ICAM-1的表达介导早期动脉粥样硬化形成；②上调三磷酸腺苷结合盒转运体 A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）表达及促进细胞内胆固醇流出；③减轻氧化应激反应，抑制平滑肌细胞增殖；④调节巨噬细胞炎症因子的表达，影响血管舒张收缩功能。

本研究结果表明，外周血Apelin-13可能为冠状动脉临界病变患者是否合并功能性心肌缺血的新治疗靶点和诊断标志物。外周血水平检测功能性心肌缺血相对于影像学检查具有重复性好、相对无创等优点，在一定程度上可反映功能性心肌缺血的严重程度，在早期即可加强功能性心肌缺血患者的管理及随访，故可以作为冠脉临界病变功能性心肌缺血患者的常规筛选检查而得到普及和推广。

本次研究仍有一定的局限性，如样本量相对较少。今后将增加样本量，观察长期效果，从体外细胞学和动物实验进一步阐明Apelin-13影响血管舒张收缩功能的作用机制。

图1 受试者工作曲线（ROC）分析血清Apelin-13水平

图2 血清Apelin-13水平预测功能性心肌缺血最佳值的敏感度和特异度

［1］Lee BK，Lim HS，Fearon WF，et al.Invasive evaluation of patients with angina in the absence of obstructive coronary artery disease.Circulation，2015，131：1054-1060.

［2］Chang AM，Ginty CT，Litt HI，et al.Coronary artery disease progression in patients without significant stenosis on coronary computed tomographic angiography.Am J Emerg Med，2012，30：2015-2020.

［3］Zhang BH，Guo CX，Wang HX，et al.Cardioprotective effects of adipokine apelin on myocardial infarction.Heart Vessels，2014，29：679-689.

［4］Dai L，Smith PM，Kuksis M，et al.Apelin acts in the subfornical organ to influence neuronal excitability and cardiovascular function.J Physiol，2013，591：3421－3432.

［5］Pitkin SL，JMaguire JJ，Kuc RE，et al.Modulation of the apelin/APJ system in heart failure and atherosclerosis in man.Br J Pharmacol，2010，160：1785－1795.

［6］Chun HJ，Ali ZA，Kojima Y，et al.Apelin signaling antagonizes Ang Ⅱ effects in mouse models of atherosclerosis.J Clin Invest，2008，118：3343-3354.

［7］Leeper NJ，Tedesco MM，Kojima Y，et al.Apelin prevents aortic aneurysm formation by inhibiting macrophage inflammation.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296：H1329-1335.

［8］Wiley KE，Davenport AP.Comparison of vasodilators in human internalmammary artery：ghrelin isa potentphysiological antagonist of endothelin-1.Br J Pharmacol，2002，136：1146-1152.

［9］Modgil A，Guo L，Stephen T.Apelin-13 Inhibits Large-Conductance Ca2+-Activated K+Channels in Cerebral Artery Smooth Muscle Cells via a PI3-Kinase Dependent Mechanism.PLoS One，2013，8：e83051.

Role of serum Apelin-13 in the prediction of functional myocardial ischemia

WANG Luo-qing，SUN Li-ming，WANG Yi-lian，et al.Department of Cardiology，Lianyungang Second People′s Hospital，Lianyungang 222006，China

Objective To assess the value of serum Apelin-13 in predicting functional myocardial ischemia in patients with coronary borderline lesion.Methods 77 patients with coronary borderline lesion were included in this study and according to fractional flow reserve which is divided into two groups：FFR＜0.80（n=36）and FFR＞0.80（n=41）.Serum Apelin-13 level was measured in patients with coronary borderline lesion admitted to hospital within 24 h.Compare two groups difference to judge the clinical value of the diagnosis.Results There were significant differences of Apelin-13 level［（31.822±6.703）ng/ml vs（45.163±5.071）ng/ml，P＜0.01］between the two groups.ROC curve analyses to determine the optimal cutoff value of serum Apelin-13 level for predicting functional myocardial ischemia was 38.275 ng/ml，which yielded a sensitivity of and a specificity of 94%，respectively.With the area under the curve at 0.94（95%CI 0.870-1.007）.Conclusion Lower serum Apelin-13 level is associated with patients with functional myocardial ischemia.

Coronary borderline lesion；Functional myocardial ischemia；Apelin-13；Prognosis

222006 江苏省连云港市，连云港市第二人民医院心内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.08.012

R542.2

A

1672-5301（2016）08-0717-03

2015-11-13）