妊娠早期血清学指标联合子宫动脉血流动力学指标预测子痫前期

李芬兰，晋雅凌，李　娜，田雪叶，黄　谱

(1.陕西省第四人民医院妇产科，陕西 西安 710043；2. 西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)



妊娠早期血清学指标联合子宫动脉血流动力学指标预测子痫前期

李芬兰1，晋雅凌1，李娜2，田雪叶2，黄谱2

(1.陕西省第四人民医院妇产科，陕西 西安 710043；2. 西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061)

目的探讨早孕期妊娠相关血清蛋白A(PAPP-A)，游离β-人绒毛膜促性腺激素(Free-β-hCG)及双侧子宫动脉血流动力学指标联合预测子痫前期的价值。方法随机选择2014年1月至2015年1月在西安交通大学第一附属医院及陕西省第四人民医院产科门诊进行正规产前检查的孕9周至孕12周的单胎孕妇960例。分别检测PAPP-A、Freeβ-hCG及子宫动脉血流动力学指标(PI、RI、S/D)。结果①PAPP-A预测子痫前期的灵敏度为75.00%，特异度96.79%；Free-β-hCG灵敏度78.57%，特异度为96.22%；②子宫动脉PI、RI及S/D的灵敏度分别为74.65%、70.27%、77.27%，特异度为别为95.97%、95.83%、97.04%；③PAPP-A、Free-β-hCG及子宫动脉血流联合预测子痫前期灵敏度86.21%，特异度95.67%，约登指数为0.82。 结论早孕期血清PAPP-A、Free-β-hCG及子宫动脉血流动力学指标联合应用对孕期发生子痫前期具有更高的预测价值。

子痫前期；妊娠相关血清蛋白A；游离β-人绒毛膜促性腺激素；子宫动脉血流动力学指标(博动指数,阻力指数,收缩期峰值流速与舒张末期血流速度比值)；

[Abstract]Objective To assess the efficacy of pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A), free β human chorionic gonadotropin (free-β-hCG) and hemodynamic indexes of bilateral uterine arteries to predict preeclampsia in first trimester of pregnancy. Methods From January 2014 to January 2015, 960 outpatients of singleton at gestational weeks of 9-12, taking regular prenatal examination in Fourth People’s Hospital of Shaanxi or First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, were randomly selected. PAPP-A, Free-β-HCG and hemodynamic indexes of bilateral uterine arteries (PI, RI, S/D) were detected for them. Results The sensitivity and specificity of PAPP-A in predicting preeclampsia were 75.00% and 96.79%, respectively, and those of free-β-hCG were 78.57% and 96.22%, respectively. The sensitivity of PI, RI and S/D in uterine arteries was 74.65%, 70.27% and 77.27%, respectively, while the specificity of them was 95.97%, 95.83% and 97.04%, respectively. Using combination of PAPP-A, free-β-hCG and indexes (PI, RI, S/D) of bilateral uterine arteries, the specificity and sensitivity of prediction were 86.21% and 95.67%, respectively. Youden index was 0.82. Conclusion Combining of PAPP-A, free-β-HCG and hemodynamic index of bilateral uterine arteries appear to be more valuable in predicting preeclampsia in first trimester of pregnancy.

[Key words]preeclampsia; pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A); free β human chorionic gonadotropin (free-β-hCG); index of bilateral uterine arteries(PI,RI,S/D)

子痫前期是妊娠期特有疾病，严重威胁母婴健康，病因及发病机制至今未明，终止妊娠是唯一有效的治疗手段。早期预测对预防严重并发症的发生，改善母儿结局有重要意义。研究表明，胎盘滋养细胞功能异常与子痫前期发生密切相关，且在临床症状出现之前，已存在滋养细胞侵入子宫螺旋动脉不足，血管重铸障碍，致胎盘血流量减少，胎盘处于缺血缺氧状态。目前临床上有关子痫前期的预测研究主要围绕血管内皮功能紊乱及滋养细胞浅着床的机制而展开[1-3]。妊娠相关血清蛋白A (pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A)及游离β-人绒毛膜促性腺激素(free β human chorionic gonadotropin, Free-β-hCG)是由胎盘合体滋养细胞分泌，可反映滋养细胞的侵袭力和活性。子痫前期患者临床症状出现前，滋养细胞功能已出现异常，由此提示早孕期母体内的PAPP-A及Free-β-hCG变化，可能是预测子痫前期的潜在指标；同时，由于胎盘血流灌注减少，子宫动脉血流动力学发生改变，早在妊娠11～12周子宫动脉血流就已经表现出异常。因此，妊娠子宫动脉血流学指标亦可能作为预测指标。本研究拟探讨早孕期PAPP-A、Free-β-hCG及双侧子宫动脉血流动力学指标联合预测子痫前期的价值，以期早期预测子痫前期的发生，降低严重并发症的发生。

1材料与方法

1.1研究对象

本研究随机选择自2014年1月至2015年1月期间，在西安交通大学第一附属医院及陕西省第四人民医院产科门诊进行正规产前检查的孕9～12周的单胎孕妇共计960例。均排除慢性高血压、心脏病、糖尿病、慢性肝肾疾病、自身免疫性疾病等。入组时采集完整的病史并核实孕周，孕周按末次月经或B超顶臀径计算。每次产前检查监测孕妇血压及尿常规，定期检查血常规及肝肾功能。随访至分娩结束。

纳入研究的孕妇通过电话联系，门诊预约等方式督促其规律产检，发生子痫前期者归入病例组，正常妊娠者归入对照组，发生其他并发症及失访者视为研究脱落。研究自妊娠早期追踪至分娩结束。子痫前期诊断标准参考人民卫生出版社《妇产科学》(第8版)，标准为：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg伴蛋白尿≥0.3g/24小时或随机尿蛋白≥(+)，960例孕妇中发生子痫前期者86例，入选为病例组，其余804为对照组。

1.2研究方法

于孕9～12周期间空腹时抽取肘静脉血液2～3mL，以4 000rpm离心10分钟，取上血清液，标本皆为透明无溶血污染之标本。采用PerkinElmer公司全自动时间分辨荧光免疫分析系统及配套试剂检测PAPP-A、Free-β-hCG浓度；同时由同一超声医生经腹超声测量子宫动脉血流动力学指标。

子宫动脉血流动力学指标检测方法：孕妇取仰卧位，平静呼吸，将多普勒超声探头置于子宫下段肌壁外侧缘，正确识别子宫动脉，其与髂内动脉的解剖关系是垂直交叉。子宫动脉为红色弯曲带状血流，其搏动与孕妇心率一致，而且伴有舒张期血流信号。找到子宫动脉后，连续获得5个无干扰的、形态一致、稳定的子宫动脉血流的特征性频谱后冻结图像。计算两侧子宫动脉血流的搏动指数(pulsative index, PI)、阻力指数(resistance index, RI)及收缩期峰值流速与舒张末期血流速度比值(S/D)，取平均值。

1.3统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件对本研究数据进行统计分析及处理。两样本均数间用t检验来比较各指标的组间差异，以P<0.05表示差异有统计学意义。各项指标根据约登指数最大值选择合适的界值。

2结果

2.1一般资料

完整随访至分娩共920例，发生子痫前期86例，发生孕周28～32周，正常妊娠804例，发生其他并发症30例，失访40例。两组间年龄、初产妇率、规律产检率、不良孕产史均无统计学差异(均P>0.05)，见表1。

组别 例数(n)年龄(岁)初产妇规律产检不良孕史病例组8630.62±2.1277(89.53)80(93.02)3(3.49)对照组80429.98±2.47730(90.80)798(99.25)10(1.24)χ20.581.041.991.76P1.341.780.990.83

2.2两组各项指标比较

病例组孕妇早孕期PAPP-A、Free-β-hCG浓度、PI、RI、S/D均显著高于对照组(均P<0.05)，见表2。

组别例数(n)PAPP-A(IU/L)Free-β-hCG(IU/L)PIRIS/D病例组8624.62±16.9757.77±39.000.80±0.210.77±0.172.26±0.74对照组8049.67±9.7744.06±40.20.44±0.190.51±0.221.47±0.31t1.562.061.331.651.44P<0.0010.049<0.001<0.005<0.005

2.3各项指标的预测意义

根据约登指数最大值选择各项指标合适的预测界值，PAPP-A的界值为13.76IU/L，Free-β-hCG 的界值为66.43 IU/L，PI的界值为0.71，RI的界值为0.68，S/D的界值为2.01。PAPP-A预测子痫前期的灵敏度为75.00%，特异度96.79%；Free-β-hCG灵敏度78.57%，特异度为96.22%；子宫动脉PI、RI及S/D的灵敏度分别为74.65%、70.27%、77.27%，特异度为别为95.97%、95.83%、97.04%。PAPP-A、Free-β-hCG及子宫动脉血流联合预测子痫前期灵敏度86.21%，特异度95.67%，见表3。

表3　　各项指标对子痫前期的预测意义

3讨论

3.1妊娠相关血清蛋白A对子痫前期的预测价值

PAPP-A最早是由妊娠女性体内分离出来的妊娠相关蛋白之一，主要由胎盘合体滋养细胞分泌，随着妊娠周数增加，其含量也逐渐增加。PAPP-A在体内的主要作用是裂解胰岛素样生长因子结合蛋白-4(insulin-like growth factor binding protein 4, IGFBP-4)，从而释放出胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGF)，PAPP-A可以调节局部IGF浓度。IGF的主要生理作用是促进细胞增殖分化，因此，PAPP-A在细胞增殖分化方面起一定的作用。在正常妊娠14～18周是滋养细胞侵入子宫螺旋动脉的重要时期，这一时期的的侵入，使母体螺旋动脉血管直径明显扩大，血管总横截面积显著增加，约为非孕时的4～6倍，从而血液阻力降低。这一过程使胎盘的血流量增加以满足妊娠期的需要。发生子痫前期时滋养细胞侵入子宫螺旋动脉及肌层过浅，致胎盘血流量减少，灌注不足，处于缺血缺氧状态。PAPP-A由胎盘合体滋养细胞分泌，其在母体血清中的浓度可反映滋养细胞的侵袭力和活性。在子痫前期症状出现前的早孕期，胎盘滋养细胞的侵袭力和活性就已表现出异常。早孕期母体内PAPP-A水平的变化，可作为一个预测子痫前期的指标。众多研究表明，在子痫前期患者的妊娠早期，血清中PAPP-A的水平已明显高于正常孕妇[3-5]。本研究发现发生子痫前期组早孕期PAPP-A水平高于对照组，其预测子痫前期发病的灵敏度为75.00%，特异度96.79%，提示早孕期PAPP-A水平对子痫前期有一定的预测价值，这与众多学者的观点相一致[6-7]。

3.2游离β-人绒毛膜促性腺激素对子痫前期的预测价值

人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)是由胎盘合体滋养细胞分泌和生成的糖蛋白激素，由α、β 两个亚基组成。游离β-人绒毛膜促性腺激素(Free-β-hCG)是hCG 的亚单位，在血清中具有稳定性好，灵敏度高的特点[8]。Free-β-hCG 在体内浓度与hCG 的浓度相似，均在受精后即进入母血并快速增殖，于孕期的第8周缓慢降低浓度达到稳定。早在20世纪50年代就有学者指出妊娠期高血压疾病孕妇血清中β-hCG水平要比同孕周的健康孕妇明显升高[9]。研究报道，妊娠15周，母体血清高水平的hCG与发生子痫前期有关，并与子痫前期的病情严重程度相关[10]。本研究结果显示，发生子痫前期孕妇孕早期血清Free-β-hCG水平高于未发生子痫前期者，与既往研究一致。单独用Free-β-hCG预测子痫前期灵敏度78.57%，特异度为96.22%。

3.3子宫动脉血流动力学指标对子痫前期的预测价值

既往研究表明，双侧子宫动脉搏动指数、阻力指数、收缩期峰值流速与舒张末期血流速度比值与孕龄均呈线性负相关[11]。在妊娠11～13周用多普勒超声测量子宫动脉血流，发现发展为子痫前期的孕妇，其血流阻力增加，特别是在早发型子痫前期[12]。正常妊娠时，由于滋养细胞的侵入，血管重铸，血管总横截面积增加，整个血流阻力减低，血流量增加。而子痫前期时，血管重铸不足，导致血流量减少，血流阻力增加。

多普勒超声是监测子宫动脉血流的一种非创性、方便、可重复性的手段，在临床上普遍使用。反映子宫动脉血流的指标有PI、RI及S/D值。子痫前期未出现临床症状之前的早孕期，用多普勒超声检查发现子宫动脉血流动力学发生改变，各指标值增高。研究表明，子宫动脉血流阻力PI、RI值越高，其危害程度越严重，越容易引起子痫前期和胎儿生长受限[13]。本研究结果显示，发生子痫前期孕妇早孕期子宫动脉血流指标PI、RI及S/D的平均值明显高于对照组，提示子痫前期时子宫动脉血流阻力升高，血流量减少。

3.4各项指标联合对子痫前期的预测价值

众多研究发现，预测子痫前期的发生缺乏特异性的指标，与既往研究结果相似，本研究发现单独一种指标预测子痫前期的灵敏度均较低。PAPP-A及Free-β-hCG的升高均与胎盘浅着床有关，子宫动脉血流阻力指数增高亦是子痫前期病理改变的一项表现，联合这几种指标可显著提高预测价值，PAPP-A、Free-β-hCG及子宫动脉血流联合预测子痫前期灵敏度86.21%，特异度95.67%。而且，这几种指标临床应用简便，可操作性强，病人依从性良好。采用PAPP-A、Free-β-hCG及子宫动脉血流阻力指数联合预测子痫前期，对高危人群加强监测与管理，有望降低子痫前期的发生，预防严重并发症的发生。

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[专业责任编辑：李雪兰]

Efficacy of serum markers and hemodynamic index of bilateral uterine arteries to predict preeclampsia in first trimester of pregnancy

LI Fen-lan1,JIN Ya-ling1, LI Na2, TIAN Xue-ye2, HUANG Pu2

(1.Department of Gynecology and Obstetrics, Fourth People’s Hospital of Shaanxi, Shaanxi Xi’an 710043, China;2.Department of Gynecology and Obstetrics, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-06-06

李芬兰(1964-)，女，主治医师，主要从事妇产科的临床工作。

黄谱,副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.008

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0305-03