急性单发性创伤性颅脑损伤术后凝血功能障碍与肝功能异常的相关性

2016-09-05包义君王鹏飞陶山伟李力卓张德威黄小龙张文泰王运杰

中国医科大学学报 2016年3期

包义君,王鹏飞,陶山伟,李力卓,张德威,黄小龙,张文泰,赵　丹,王运杰

(1.中国医科大学附属第一医院神经外科,沈阳110001;2.河北北方学院第一附属医院神经外科,河北张家口075000;3.中国医科大学附属盛京医院急诊科,沈阳110004;4.海南医学院附属医院急危重症医学部,海口570102)

包义君1,王鹏飞2,陶山伟1,李力卓3,4,张德威1,黄小龙1,张文泰1,赵丹1,王运杰1

目的分析急性单发性创伤性颅脑损伤术后凝血功能障碍与肝功能异常的关系.方法回顾性分析我科2012年1月至2014年12月收治的满足入组条件的凝血功能障碍患者51例,按照1∶3配比进行病例对照研究,分析术后凝血功能障碍的发生与肝功能的相关性.结果将配比的凝血功能障碍组和对照组患者按照格拉斯哥昏迷评分(GCS)分为重型颅脑损伤(GCS 3～8分)和轻中型颅脑损伤(GCS 9～15分),结果表明术后凝血功能障碍的发生与创伤性颅脑损伤的严重程度相关(P< 0.001).在重型颅脑损伤中,肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与术后凝血功能障碍呈正相关(P=0.008,OR=4.318,95%CI 1.429～13.053和P=0.036,OR=3.109,95%CI 1.064～9.081),而在轻中型颅脑损伤中ALT和AST与术后凝血功能障碍无明显相关性(P>0.05).其他指标碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转移酶和总胆红素无论在重型还是轻中型颅脑损伤中,均与术后凝血功能障碍无统计学相关性(P>0.05).结论急性单发性创伤性重型颅脑损伤术后凝血功能障碍与肝功能异常密切相关,临床医生不应忽视手术后凝血功能障碍的发生,应在围手术期严密监测肝功能并纠正肝功能异常,防止术后凝血功能障碍的出现,改善患者预后.

急性单发性创伤性颅脑损伤;凝血功能障碍;肝功能

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目前全世界创伤性颅脑损伤的年发病率大约为211.35/10万人[1],其死亡率和病残率高居不下,近期并发症和远期后遗症给患者的生存质量带来巨大影响,成为中青年致残、致死的主要原因[2].创伤性颅脑损伤特别是重型颅脑损伤,由于并发症发生率高且致残致死率高,医疗资源消耗大,应引起临床工作者的重视.创伤性颅脑损伤发生后,可因为凝血纤溶系统平衡被打破,出现凝血功能障碍,导致创伤性凝血病发生,即可因凝血亢进导致微小血栓形成造成供血不足,也可由于纤溶亢进引起颅内出血进展[3].多发性创伤性凝血病发病率较高,低灌注、低体温和酸中毒在创伤发生后非常常见,是导致多发性创伤性凝血病的重要原因[4].但对于单发性创伤性颅脑损伤的患者(头部简明损伤定级评分≥3分且其他部位损伤评分<3分),发生创伤性凝血病的概率并不低,平均在32.7%左右(10%～ 97.3%)[5].急性创伤性颅脑损伤尤其是重型颅脑损伤,可出现继发性肝功能损害,包括创伤应激、感染、药物应用、低血压、失血等,可导致肝脏缺血,进一步加重肝脏损害[6].肝脏功能与凝血因子合成等密切相关,因此肝功能障碍可影响凝血功能.

急性单发性创伤性颅脑损伤术后凝血功能障碍与肝功能的关系仍有待进一步研究,因此本研究回顾性分析了2012年1月至2014年12月间于中国医科大学附属第一医院神经外科手术治疗且满足入组条件的住院患者,采集凝血功能相关指标、肝功能以及其他相关临床信息,与同期收治的术后未出现凝血功能异常的患者做配对比较,分析急性单发性创伤性颅脑损伤患者术后凝血功能障碍的发生及其与肝功能异常的相关性.

1　材料与方法

1.1研究对象

选择2012年1月至2014年12月间于中国医科大学附属第一医院神经外科住院治疗的颅脑损伤患者.入组标准:(1)有明确的外伤史;(2)创伤发生在入院前3 d内(急性);(3)除头部外创伤严重程度评分(3个以上部位简明损伤定级评分最高值的平方和)<16(单发性);(4)因病情需要,接受开颅手术.在此基础上,术后1周内复查凝血功能指标,术后合并凝血功能障碍的患者纳入凝血障碍组,而无凝血功能障碍的患者纳入对照组.排除标准:(1)既往凝血病史或抗凝抗血小板药物服用史;(2)伤前患有脑部疾病(肿瘤或血管性疾病)及其他部位的恶性肿瘤;(3)存在肾功能障碍;(4)受伤前已存在肝功能异常或明确的急慢性肝胆系统疾病;(5)失血量>20%;(6)大量输液史;(7)合并酸中毒.

严格按照入组及排除标准,纳入凝血障碍组患者51例,同时选择同期术后未出现凝血功能障碍患者153例作为对照组,按1∶3比例配比,配比因素包括年龄、性别、受伤方式、受伤至入院时间、手术时间、术中出血量及受伤类型等.患者入院时受伤严重程度按照格拉斯哥昏迷评分(G1asgow coma sca1e,GCS)分类,GCS 3～8分为重型颅脑损伤,GCS 9～15分为轻中型颅脑损伤.

1.2凝血功能障碍的判断标准

有文献[7,8]报道创伤性凝血功能障碍与创伤性颅脑损伤的严重程度呈正相关,因此本研究验证了术后凝血功能障碍是否与颅脑损伤的严重程度相关.凝血功能障碍的判断标准为以下指标中一项或一项以上异常,包括凝血酶原时间延长>3 s(参考值11.0～14.3 s)、凝血酶原活动度<60%(参考值80% ～120%)、国际标准化比值>1.2(参考值0.82～1.15)、活化部分凝血活酶时间延长>10 s(参考值31.5～ 43.5 s)、纤维蛋白原<2 g/L(参考值2.00～4.00 g/L)、血小板计数<100X109/L[参考值(100～300)X109/L].

1.3肝功能异常的判断标准

为分析急性单发性创伤性颅脑损伤患者术后凝血功能障碍是否与肝功能指标相关,采集患者术前以及术后3 d内的肝功能化验检查指标.血清丙氨酸氨基转移酶(a1anine aminotransferase,ALT,参考值9～50 U/L)、血清天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST,参考值15～40 U/L)、血清碱性磷酸酶(a1ka1ine phosphatase,ALP,参考值45～125 U/L)、血清γ-谷氨酰基转移酶(γ-g1utamy1 transpeptidase,γ-GT,参考值10～60 U/L)、血清总胆红素(tota1 bi1irubin,TBIL,参考值3.4～20.5 μmo1/L),以上指标中一项及一项以上超过正常值上限即为肝功能异常.

1.4统计学方法

所有统计分析采用SPSS 22.0统计分析软件完成,二分类计数资料(性别、受伤原因和受伤类型)比较采用Pearsonχ2检验,计量资料(年龄、受伤至入院时间、手术时间、术中出血量)比较采用两独立样本的t检验,P<0.05为差异有统计学意义.

2　结果

2.1一般资料

凝血障碍组和对照组患者相比,一般资料无统计学差异(P>0.05),表明2组患者具有较强可比性,见表1.

2.2术后凝血功能障碍与颅脑损伤严重程度相关

表1　凝血障碍组和对照组患者的一般资料Tab.1 General information o f the two even ly matched groups

根据GCS,凝血障碍组GCS 3～8分28例,GCS 9～15分23例,对照组GCS 3～8分30例,GCS 9～15分123例,创伤性颅脑损伤术后凝血功能障碍与创伤严重程度密切相关(Pearsonχ2检验,P<0.001).

2.3ALT和AST与术后凝血功能障碍相关

鉴于创伤性颅脑损伤后凝血功能障碍与患者受伤程度密切相关,本研究分析了在不同程度的颅脑损伤患者中,肝功能各主要指标变化与术后凝血功能障碍之间的关系.首先检测能够反映肝细胞功能的指标,包括ALT和AST在不同程度的颅脑损伤中与术后凝血功能障碍是否相关.如表2所示,在轻中型颅脑损伤中,术后凝血功能障碍与ALT异常和AST异常无明显相关性(Pearsonχ2检验,均P>0.05),但在重型颅脑损伤中术后凝血功能障碍与ALT异常和AST异常具有相关性(Pearsonχ2检验,P=0.008和P=0.036).

2.4ALP、γ-GT、TBIL与术后凝血功能障碍无明显相关性

常用的肝功能化验检测指标中,除了反映肝细胞功能的ALT和AST外,还有反映胆管系统功能的指标,包括ALP、γ-GT和TBIL.本研究分析了上述指标在不同程度颅脑损伤患者中对术后凝血功能障碍是否发生影响.如表3所示,ALP、γ-GT和TBIL无论在轻中型还是重型颅脑损伤中,与术后凝血功能障碍都无明显相关性(Pearsonχ2检验,P>0.05).

3　讨论

创伤性颅脑损伤后尤其手术后出现的凝血功能障碍应该引起临床重视.急性颅脑损伤后产生的凝血功能障碍以及肝功能的变化被认为与颅脑损伤的严重程度和病情发展密切相关,而当前在国际上针对颅脑损伤后出现凝血功能障碍的大多数观点认为由于内外源凝血途径被激活,同时与应激导致的相关细胞因子释放有关,但具体的机制仍未十分明确.

表2　不同程度颅脑损伤患者中ALT和AST与术后凝血功能障碍的相关性Tab.2 The correlation of ALT and AST w ith post⁃operative coagulopathy among the different severity groups o f tramatic brain injury

表3　不同程度颅脑损伤患者中ALP、γ⁃GT、TBIL与术后凝血功能障碍的相关性Tab.3 The correlation of ALP,γ⁃GT,and TBIL w ith post⁃operative coagulopathy among the different severity groups of tramatic brain injury

主流观点认为创伤后凝血功能障碍主要是由于组织因子释放激活外源性凝血途径导致[9].组织因子即凝血因子Ⅲ,在脑组织内富集,颅脑损伤后组织因子大量释放,外源性凝血途径启动,炎性因子释放,激活血小板活性并形成纤维蛋白原,严重者可发生弥散性血管内凝血.凝血因子过度消耗后引起纤维溶解亢进,进而导致出血发生,相关实验也证实了创伤性颅脑损伤患者血液中组织因子含量和活性均明显升高[10,11].近来研究[12]提出,颅脑损伤性凝血病尤其是多发性创伤性颅脑损伤性凝血病除与血液稀释、代谢性酸中毒及体温降低等有密切关系外,与组织低灌注、血小板功能降低、继发炎性反应、C蛋白通路传导异常也有一定关系.对于单发性创伤性颅脑损伤,研究表明在血液稀释、酸中毒和体温改变发生率并不高的情况下也能发生凝血功能障碍,提示其他机制也在发生作用,有待进一步分析研究.

凝血和抗凝系统的失衡在急性颅脑损伤产生的凝血功能障碍中发挥着重要的作用,由于颅脑损伤会带来相应部位的血管受损、破裂出血,因此凝血系统被迅速激活,大量的血小板粘附在血管损伤处,血小板在促进凝血因子Ⅺ活化的同时,自身又分泌大量的细胞因子如二磷酸腺苷、5-羟色胺,可进一步加强血小板的粘附和聚集作用,导致血栓的形成.而肝脏作为除了凝血因子Ⅷ外其他凝血因子、凝血酶、抗凝血酶、纤溶酶等的产生部位,毋庸置疑在创伤后的凝血障碍中发挥着巨大的作用.肝功能损伤,凝血因子产生减少,由肝合成的血浆纤溶酶原激活物抑制物减少及组织型纤溶酶原激活物灭活减少,从而引起出血倾向.但同时由于抗凝血酶Ⅲ的合成减少,反而会促进血栓的形成,从而使体内整个凝血与抗凝系统的平衡处于紊乱的状态.有报道证实纤维蛋白酶原含量在急性颅脑创伤的患者中会出现不同程度的降低,纤维蛋白原转化为纤维蛋白作为血栓最后形成的关键步骤,同样也依赖于肝功能的变化,肝功能的严重障碍会导致纤维蛋白原合成减少.本研究表明,创伤性颅脑损伤发生后患者可出现肝功能损害,尤其在重型颅脑损伤中,AST和ALT均高于正常对照组.本研究中, ALT、AST与重型创伤性颅脑损伤后凝血异常呈正相关,表明重型创伤性颅脑损伤后肝功能受损明显,且进一步导致凝血功能障碍.

颅脑创伤后的肝损害可作为评价颅脑损伤严重程度和病情发展的指标,因此术后常规进行肝功能如ALT、AST水平的监测,对进一步了解把握患者病情和评估预后具有重要意义.而保肝药物的应用,维持较好的营养状态等措施,能够及时逆转创伤后的肝损害,纠正凝血和抗凝系统的失衡,从而对改善患者预后产生良好的影响.然而目前对急性颅脑创伤后肝功能损害的发生机制尚未有明确的定论,研究提示可能与应激后引起细胞凋亡机制的启动、炎性因子大量释放、氧自由基清除受阻、钙离子超载等众多机制有关[13,14].因此,在创伤后监测肝功能的同时,对肝功能损害的干预要综合考虑,在保肝的同时联合应用抗炎、营养、清除自由基等措施,才可能有效改善患者的预后.

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(编辑陈姜)

Correlation ofPost-operativeCoagulopathywith Liver Function in Patientswith Acute Isolated Traumatic Brain Injury

BAO Yi-jun1,WANG Peng-fei2,TAO Shan-wei1,LI Li-zhuo3,4,ZHANG De-wei1,HUANG Xiao-1ong1,ZHANG Wen-tai1, ZHAODan1,WANGYun-jie1
(1.Department of Neurosurgery,The First Hospita1,China Medica1 University,Shenyang 110001,China;2.Department of Neurosurgery,The First Hospita1 of Hebei North University,Zhangjiakou 075000,China;3.Emergency Department,Shengjing Hospita1,China Medica1 University,Shenyang 110004,China;4.Department of Critica1Careand EmergencyMedicine,The Affi1iated Hospita1ofHainanMedica1University,Haikou 570102,China)

Objective To eva1uate the corre1ation between 1iver function and post-operative traumatic coagu1opathy in patients with acute iso1ated traumatic brain injury.M ethods A retrospective ana1ysis was carried out inc1uding 51 post-operative coagu1opathy cases and 153 matched contro1 cases of acute iso1ated traumatic brain injury according to the inc1usion and exc1usion criteria from January 2012 to December 2014.The corre1ation between 1iver function and post-operative coagu1opathy was assessed.Results According to G1asgow coma sca1e(GCS),the inc1uded cases were c1assified as the severe group(GCS 3-8)and mi1d-moderate group(GCS 9-15).The positive corre1ation was shown between post-operative coagu-1opathy and 1iver dysfunction(P<0.001).In the cases of severe traumatic brain injury,a1anine aminotransferase and aspartate transaminase were positive1y corre1ated with post-operative coagu1opathy(P=0.008,OR=4.318,95%CI 1.429-13.053 and P=0.036,OR=3.109,95%CI 1.064-9.081),but not corre1ated in mi1d-moderate brain injury(P>0.05).In contrast,there were no significant differences for a1ka1ine phosphatase,γg1utamy1 transpeptidase and tota1 bi1irubin in both sever group and mi1d-moderate group(P>0.05).Conclusion There is a c1ose re1ationship between 1iverdysfunction and post-operative coagu1opathy in patientswith acute iso1ated severe traumatic braininjury,which indicates that themonitor-ingand correctionof1iverdysfunctionarevita1for thepredictionofpost-operativecoagu1opathyand therecoveryof thepatients.

acute iso1ated traumatic brain injury;coagu1opathy;1iver function

R651.1

0258-4646(2016)03-0209-05

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.03.005

教育部留学回国人员科研启动基金(教外司留[2013]1792号);辽宁省自然科学基金(2015020460,2013021083);沈阳市科技创新专项基金人口与健康科技攻关专项(F13-220-9-53)

包义君(1975-),男,副教授,博士. E-mai1:baoyijun@mai1.cmu.edu.cn

2015-12-03

网络出版时间: