玉屏风对小鼠变应性鼻炎最轻炎症持续状态模型鼻黏膜免疫状态的影响△

薛娜　赵冬菊　王珮华　阎小军　汪涛



·基础研究·

玉屏风对小鼠变应性鼻炎最轻炎症持续状态模型鼻黏膜免疫状态的影响△

薛娜赵冬菊＊王珮华阎小军汪涛

目的将玉屏风预防性应用于小鼠变应性鼻炎(AR)最轻炎症持续状态(MPI)期模型中，根据模型的客观症状评分和鼻黏膜免疫状态的实验数据评价玉屏风对AR MPI期的干预效果。方法选用BALB/c系小鼠50只，随机分为5组，每组10只。A，B，C，D，E组分别为低剂量玉屏风组、中剂量玉屏风组、高剂量玉屏风组、糖皮质激素阳性对照组和MPI空白对照组。所有小鼠以卵清蛋白为致敏物建立AR模型。A，B，C，D组小鼠分别以浓度为4 mg/mL的卵清蛋白混合4.88 mg玉屏风、9.75 mg玉屏风、19.5 mg玉屏风、0.33 μg布地奈德混悬液进行长期滴鼻刺激，持续3周；E组小鼠以浓度为4 mg/mL的卵清蛋白滴鼻3周；对小鼠进行症状学评估，检测鼻中隔黏膜嗜酸性粒细胞(EOS)的浸润程度，观察上皮细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达情况。结果药物干预后，A，B，D，E组小鼠打喷嚏、流涕、抓鼻等症状逐渐消失，症状学评分<5分；C组症状学评分>5分。A，B，C组小鼠EOS计数均多于D组，但均少于E组；A，B组小鼠EOS计数比较差异无统计学意义；A，B组小鼠EOS计数较C组少。A，B组见较少量ICAM-1的表达，C组见大量ICAM-1的表达，D组基本无ICAM-1的表达，E组见少量ICAM-1表达。结论低、中剂量玉屏风预防性滴鼻可减轻AR MPI期的炎症反应，但干预效果较糖皮质激素弱。此实验可为针对MPI期预防的临床措施提供一定借鉴价值及思路。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016,16: 182-186)

变应性鼻炎；最轻持续炎症状态；嗜酸性粒细胞；细胞间黏附分子l；玉屏风

变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是一种发生在易感个体、与变应原有关、免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)介导的鼻腔黏膜变态反应性炎症反应。由于变应原的季节性因素或采取了减少暴露于变应原的措施等原因，机体可无明显的临床症状，即处于间歇性AR的无症状期。但在此期间，由于阈下剂量变应原的持续刺激，鼻黏膜仍处于慢性炎症细胞浸润的状态中[1]。这种慢性炎症反应虽较AR症状期轻且尚不引发症状，但可导致鼻黏膜结构的重塑[2]，引起鼻黏膜的高反应性，使得变应原的刺激阈值逐渐降低，最终可导致AR的持续时间加长以及严重程度加剧[3]。该状态也即AR的最轻炎症持续状态(minimal persistent inflammation, MPI)。由此可见，通过对MPI期的积极干预可对AR的发展及转归起到重要作用[4]。

根据目前的变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)指南，AR的治疗药物主要包括抗组胺药、糖皮质激素(简称激素)、抗白三烯药、抗胆碱能药等[1]。其中，鼻用激素在AR的治疗中占有重要地位，但在临床工作中发现，不同患者对鼻用激素的敏感度不同，并且随着使用的延续疗效下降，造成病情的反复及迁延[5]。此外，ARIA指南中尚无针对MPI期的最佳治疗方案，也没有提到中医药的治疗地位。玉屏风散出自元代朱丹溪的《丹溪心法》,其主要组分为黄芪、白术及防风，具有益气、固表、止汗、扶正固本之功效。在临床上多应用于预防风寒感冒、呼吸道感染、AR、支气管哮喘等呼吸道疾病。近年来有研究[6]将玉屏风通过灌胃用于大鼠AR模型，可观察到大鼠症状明显减轻；临床研究[7-9]也发现，口服玉屏风对AR患者的症状有一定的缓解作用。我们在成功建立的AR小鼠模型上予以低剂量变应原刺激，模拟MPI期的发生、发展过程[10]。在此基础上同时给予玉屏风液滴鼻干预，通过鼻黏膜病理状态、嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)浸润程度及细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1， ICAM-1)表达情况来反映玉屏风对鼻黏膜免疫状态的影响。如在动物实验中得以验证，可为玉屏风用于MPI期预防及防止复发的可行性提供一定参考，并且为激素不敏感个体的治疗提供新思路。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物及分组6～8周的健康BALB/c小鼠50只，无特定病原体(specific pathogen free, SPF)级，雌性，体重为16～18 g。由本院动物房提供及饲养，温度为(23±2)°C，相对湿度为55%±10%，光照周期为12 h/12 h，给予实验动物实验中心提供的无卵清蛋白(ovalbumin, OVA)颗粒饲料及自来水饲养，习服1周后进行实验。所有小鼠采用随机数字表法分为5组，每组10只。A组为低剂量玉屏风组，B组为中剂量玉屏风组，C组为高剂量玉屏风组，D组为激素阳性对照组，E组为空白对照组。

1.1.2主要试剂OVA(纯度V级，Sigma公司，美国)，氢氧化铝[aluminium hydroxide，Al(OH)3])凝胶(Sigma公司，美国)，玉屏风颗粒(广东环球制药有限公司，国药准字Z10930036)，布地奈德喷雾剂(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20090079)，标记FITC的大鼠抗小鼠ICAM-1单克隆抗体(Abcam公司，英国)。

1.2AR小鼠模型的制备AR模型的制作参照Ikeda等[11]的报道。所有小鼠分别于第1天、第8天、第15天腹腔注射含0.5 mg/mL OVA +20 mg/mL Al(OH)3的磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline, PBS) 0.2 mL的致敏液进行致敏，致敏液需提前1 d配置并混匀过夜；从第22天起，给予OVA激发液(40 mg/mL)鼻腔激发，每侧鼻腔10 μL，1次/d，连续l周。

1.3实验干预从第29天起，A，B，C，D组小鼠分别以浓度为4 mg/mL OVA的PBS混合4.88、9.75、19.5 mg玉屏风及0.333 μg布地奈德混悬液进行滴鼻刺激，每侧鼻腔10 μL，1次/d，持续3周；E组小鼠以浓度为4 mg/mL OVA的PBS滴鼻3周。参照玉屏风颗粒说明，人体口服给药剂量为15 g/d，根据体表面积法[12]换算为小鼠鼻黏膜给药剂量为9.75 mg/d，以此设定为B组中剂量玉屏风组的给药剂量；A组低剂量玉屏风组及C组高剂量玉屏风组的给药剂量以B组标准的1/2和2倍设定。同理设定布地奈德混悬液的给药剂量。E组为空白干预的MPI期对照组，制作方法参照赵冬菊等[10]的文献。

1.4观察评价指标

1.4.1症状评判参照文献[13]的标准进行评判。激发或给药后30 min内，观察小鼠打喷嚏、流涕和抓挠症状进行评分。①鼻痒：轻抓挠鼻计1分，频繁抓挠鼻计3分，介于两者之间计2分；②流涕：鼻涕流至前鼻孔处计1分，超过前鼻孔计2分，流涕满面计3分；③打喷嚏：1～3个计1分，4～10个计2分，11个以上计3分；④哮喘症状：呼吸急促计1分，明显喘息计2分，喘息致死计3分。4组症状采用叠加量化法计算，总分>5分为AR造模成功。为避免主观因素的影响，采取2人同时对小鼠症状予以评分，并取平均值作为最终的记分。此外，为进行下一步实验的需要，虽未采取组织学及免疫学的评定方法，但症状学评判方法亦可反映模型的建立情况。给予实验干预后，仍采用该方法评定。1.4.2ICAM-1免疫荧光检测小鼠于末次实验给药24 h后以10%水合氯醛按5 mg/mL腹腔注射麻醉，断头处死小鼠，沿鼻中线剪开鼻背，暴露鼻腔和鼻中隔，游离取出双侧鼻腔、鼻中隔黏膜，4%多聚甲醛固定后常规制成冷冻切片，予1∶20稀释的荧光抗体孵育，4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(4′,6-diamidino-2-phenylindole, DAPI)复染后封片，立即用荧光显微镜拍照并观察ICAM-1的表达情况。同时设立标本自发荧光对照，标本自发荧光对照无荧光，排除非特异性荧光染色。

1.4.3鼻黏膜病理状态观察冷冻切片后剩余组织制成石蜡切片，并进行苏木素-伊红(hematoxylin eosin, HE)染色，在光学显微镜下观察鼻黏膜局部免疫病理状态及EOS浸润情况。

1.5统计学处理所有实验数据用SPSS 16软件进行统计分析，数据以均数±标准差表示。进行两两比较时采用单因素方差分析，进行2组间比较时采用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组小鼠的症状根据造模成功的评定标准，A，B，D，E组小鼠各有10只，C组小鼠有9只造模成功，进入实验干预阶段。

从第29天开始实验干预起，A，B，D，E组小鼠初期仍有抓鼻、流涕、打喷嚏症状，随着天数增加，小鼠抓鼻次数、打喷嚏、流涕减少；第36天后小鼠觅食、活动基本正常，偶有抓鼻，无明显打喷嚏、流涕，症状学评分分别为(1.22±0.63)、(1.10±0.57)、(1.00±0.67)、(1.70±0.67)分，两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。C组小鼠从第29天起打喷嚏、抓鼻、流涕症状渐加重，部分小鼠出现喘息症状，症状学评分为(7.20±1.09)分，与A，B，D，E组小鼠比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2小鼠鼻中隔黏膜HE染色A组小鼠鼻黏膜基本完整，可见少量EOS浸润及腺体局限增生；B组小鼠鼻黏膜基本完整，可见少量EOS浸润，未见明显腺体增生及小血管扩张；C组小鼠鼻黏膜水肿，黏膜上皮深面固有层可见大量EOS浸润，腺体增生，小血管明显扩张，纤毛脱落，杯状细胞增生明显；D组小鼠鼻黏膜基本完整，偶见EOS浸润；E组小鼠鼻黏膜纤毛少量脱落，杯状细胞和腺体增生局限，固有层EOS少量浸润，未见明显腺腔及血管扩张(图1)。

图1.　小鼠鼻中隔黏膜HE染色情况(400×)　A.低剂量玉屏风组；B.中剂量玉屏风组；C.高剂量玉屏风组；D.激素阳性对照组；E.空白对照组

2.3小鼠鼻中隔黏膜EOS计数每只小鼠任意选取5张切片，每张切片随机选取5个高倍视野，计数镜下EOS个数。取每张切片计数的均数作为该小鼠的阳性细胞数，各组小鼠EOS均值分别为：A组(4.70±1.34)个，B组(3.20±1.87)个，C组(28.69±2.96)个，D组(1.10±0.99)个，E组(8.20±1.99)个。A，B，C组小鼠分别与D组小鼠比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，与E组小鼠比较，差异有统计学意义(P<0.05)，A，B组小鼠间比较差异无统计学意义(P>0.05),A，B与C组小鼠间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4小鼠鼻中隔黏膜ICAM-1表达情况A，B，D组小鼠上皮细胞ICAM-1的表达强度较E组小鼠低，C组小鼠上皮细胞ICAM-1的表达强度明显高于其他组小鼠(图2)。

图2.　小鼠鼻中隔黏膜上皮ICAM-1表达情况(400×)　A.低剂量玉屏风组；B.中剂量玉屏风组；C.高剂量玉屏风组；D.激素阳性对照组；E.空白对照组。A，B.较少量ICAM-1的表达；C.大量ICAM-1的表达；D.基本无ICAM-1的表达；E.少量ICAM-1表达。黄绿色(异硫氰酸荧光素)代表ICAM-1蛋白，蓝色代表细胞核

3　讨论

AR是一种典型的Ⅰ型变态反应性疾病，该过程由多种炎症介质、免疫活性细胞及细胞因子参与。1968年Conell首先描述了AR炎症反应的激发现象，他对处于非花粉期的花粉性季节性AR患者给予低剂量花粉连续每日滴鼻刺激，结果发现，这些患者到花粉期时，症状较往年更为严重且持续时间更长；而当停止变应原刺激时，这些患者重新转复于非高反应状态[14]。因此，通过这一现象提出了AR的MPI这一概念，主要是指致敏鼻黏膜持续暴露于低剂量变应原时，虽不表现出AR症状，但可使鼻黏膜处于对变应原的高反应性状态。处于MPI期的患者发展为AR症状期的危险性增加，而尽早对MPI期炎症的干预可有效降低这一危险性。关于这一状态的具体机制尚不完全清楚，但有研究[14]发现，MPI期的主要病理特征为鼻黏膜中炎症细胞(EOS、中性粒细胞)的持续浸润以及上皮细胞中ICAM-1分子的表达增加。ICAM-1属于Ig超家族成员，特征性地表达于上皮细胞中，可与T细胞上的淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)分子特异性结合，使T细胞黏附于抗原递呈细胞、内皮细胞、上皮细胞以及各种靶细胞上，引起变态性炎症反应的发生和发展[15]。变应原刺激后ICAM-1表达的增加对AR中炎症细胞的持续上调起着至关重要的作用。

已有研究发现，玉屏风口服可有效降低AR的炎症反应，其可能作用机制为调节辅助性T细胞1(helper T cell 1, Th1) /Th2平衡[16]，抑制IgE产生，抑制肥大细胞释放其生物活性物质[17-19]等。其中，黄芪在全方中具有“主导”地位，单味用药即可产生疗效，主要通过提高淋巴细胞增殖能力，并纠正CD4 T细胞向Th2细胞的转化而发挥调节作用；白术与黄芪有协同作用，前人常将白术作为“扶正固本补气”的常用“药对”，其主要通过促进淋巴细胞分泌白细胞介素2及肿瘤坏死因子α发挥调节T细胞亚群的功能；而黄芪、白术佐以防风，可通过防风对抗过敏介质(组胺)作用共同发挥该方剂的免疫调理效应[20]。

鼻腔给药较口服有其优越性：其一，鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低，降低了高分子化合物(如多肽)的降解；其二，避免了口服药物的肝脏首过效应，同时也避免了药物对肝的损害；其三，鼻腔给药平均生物利用度较高[21]。因此我们尝试将玉屏风滴鼻给药以增加其药效。此外，有研究[22]中提到，加味玉屏风散经鼻腔给药后能使AR鼻腔分泌物中P物质含量明显降低。P物质是一种含11种氨基酸残基的生物活性多肽，以小囊泡的形式贮存在初级感觉神经的中枢和外周神经末梢中[23]。鼻黏膜中含有丰富的P物质能神经纤维，可在外周组织释放P物质[24]。其主要通过调节肥大细胞释放组胺，促使EOS迁移至黏膜表面并刺激脱颗粒等参与变应性炎症反应[24]。我们推测，将玉屏风滴鼻用于AR的MPI期，可减少鼻黏膜P物质的释放，并进一步减少EOS的迁移及炎症介质的释放，减轻局部炎症反应。

实验发现，低、中剂量玉屏风组与空白对照组相比，鼻黏膜中EOS明显减少，ICAM-1表达量也明显降低，说明低、中剂量玉屏风滴鼻可减轻局部炎症反应，对AR MPI期的发生起到预防作用。后续实验可在此基础上予阈上剂量再次激发，通过症状学评分及鼻黏膜免疫状态来评价对MPI期的干预是否可减轻AR发作期的症状及炎症反应。

此外，实验中低、中剂量玉屏风组与激素阳性对照组相比，鼻黏膜仍有一定程度的EOS存在以及ICAM-1的表达，提示低、中剂量玉屏风对MPI期炎症反应的减轻程度不及激素，故可为长期激素滴鼻预防MPI期停药替代药物的选择提供参考。

本实验还发现，高剂量玉屏风组有明显的AR症状，且鼻黏膜中可见大量EOS浸润，ICAM-1表达量也较高。在配置滴鼻液时，我们通过调节pH值及渗透压至鼻黏膜适宜条件后进行的实验干预，避免了溶液本身的理化刺激影响鼻黏膜炎症反应的因素。故考虑该现象可能由以下因素引起：①黄芪的双向调节作用。有体外实验[25]表明，黄芪黄酮具有双向免疫调节作用，低浓度时可促进淋巴细胞的转化，而高浓度时表现为明显的抑制作用。因此推测，高剂量玉屏风组中黄芪浓度也相应较高，从而对其促进淋巴细胞转换的能力产生了抑制，未能发挥减轻炎症反应状态的作用。②高浓度玉屏风液中大颗粒析出。有研究[26]发现，颗粒物沉积于鼻黏膜可导致炎症细胞增多，炎症介质(组胺等)、细胞因子(白细胞介素6、白细胞介素8等)及黏附分子(ICAM-1、血管细胞黏附分子1等)增加，从而加重鼻黏膜的变态反应炎症。因此，该现象可能是由于玉屏风液浓度过高时，部分固体颗粒无法溶解，这些析出颗粒物沉积于鼻黏膜，造成鼻黏膜的炎症反应加重。③玉屏风液中可能存在部分杂质，高剂量玉屏风液中杂质达到一定浓度，引起了炎症反应的加剧[27]。这一现象也提示，在临床应用时，需注意中药成分的提纯及澄清工艺。

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(本文编辑杨美琴)

Effect of Yupingfeng on the immune status of nasal mucosa in the minimal persistent inflammation models among allergic rhinitis mice

XUE Na，ZHAO Dong-ju＊, WANG Pei-hua，YAN Xiao-jun，WANG Tao.

Department of Otolaryngology, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200011, ChinaCorresponding author： WANG Pei-hua, Email: entwang@126.com

ObjectiveTo investigate the effect of Yupingfeng on the minimal persistent inflammation (MPI) in allergic rhinitis (AR).MethodsFifty female specific pathogen free (SPF) BALB/c mice were randomly divided into five groups: low-dosage group, middle-dosage group, high-dosage group, budesonide positive control group and MPI blank control group, with 10 mice in each group. All groups were injected intraperitoneally with the sensitizing solution containing ovalbumin (OVA) mixed with aluminium hydroxide[Al(OH)3] weekly for 3 weeks. And from day 22, they were all challenged intranasally daily with 40 mg/mL OVA for one week. After the successful establishment of the AR model, from day 29, group A, B, C, D were challenged with 4 mg/mL OVA mixed with 4.88, 9.75, 19.5 mg Yupingfeng and 0.33 μg budesonide respectively for a long-term intranasal stimulation, lasting for 3 weeks. Group E were always conducted with 4 mg/mL OVA in phosphate buffer saline solution for establishing MPI status without intervention. At last, the nasal symptom, the degree of nasal mucosal eosinophil (EOS) infiltration and the expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) in the epithelial cell were evaluated.ResultsAfter nasal stimulation, the symptom score was more than 5 among all mice, so AR models were successfully established, and there were no significant differences among groups (P>0.05). From day 29, the nasal symptom such as sneezing, scratching and other symptoms disappeared gradually in group A, B, D and E, but significant differences were observed in group C (P<0.01). The degree of nasal mucosal EOS infiltration in the epithelial cells in group A and B was lower than that in group C and E (P<0.05), but greater than group D (P<0.05). Besides, there was no difference between group A and B (P<0.05). Group A and B had low expressions of ICAM-1 in the epithelial cells, whereas the expression in group C was high and group D had almost none expression.

Furthermore, the group E (MPI blank control group) had a medium expression of ICAM-1 in the epithelial cells.ConclusionsBy using the OVA, the MPI status of AR model in BALB/c mice was achieved. Based on this, the low-dosage and the middle-dosage Yupingfeng can avoid coming up of the status of MPI in AR. It can provide an experimental basis for further study and good prevention of MPI of AR. By the way, the effect of Yupingfeng is smaller than the budesonide.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol, 2016,16: 182-186)

Allergic rhinitis；Minimal persistent inflammation; Eosinophil；Intercellular adhesion molecule-l; Yupingfeng

△上海市卫生局中医药科研基金课题(2010 J010A)

上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉科上海200011；＊南京医科大学附属无锡市第二人民医院耳鼻咽喉科无锡214002

王珮华(Email：entwang@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.03.010

2015-10-29)