早期帕金森病患者视幻觉发生率及相关因素的分析

朱骏　潘杨　沈柏　张丽



·论著·

早期帕金森病患者视幻觉发生率及相关因素的分析

朱骏潘杨沈柏张丽

目的研究早期帕金森病(PD)患者视幻觉的发生率以及与PD相关因素的关系。方法238例Hoehn-Yahr分期为1～2期的PD患者,利用运动障碍协会-统一帕金森病评分量表(MDS-UPDRS)判断患者是否有视幻觉。记录患者一般资料与用药情况,并通过量表系统性评估运动及非运动症状。结果238例患者中存在视幻觉有35例,发生率为14.7%。其中11例(31.4%)为轻度幻觉,24例(68.6%)为复杂视幻觉。伴有视幻觉的患者多巴胺受体激动剂使用比例更高,并且伴随PD家族遗传史者更多;年龄、起病年龄、病程和运动症状与疾病严重程度在2组间差异无统计学意义。非运动症状量表(PD-NMS)总分以及消化道、近记忆/注意力、睡眠等部分及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分、帕金森病睡眠量表(PDSS)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)总分以及注意力和抽象思维部分在2组间差异有统计学意义(P均<0.05);Logistic回归分析显示PD家族史、使用多巴胺受体激动剂以及睡眠障碍是视幻觉发生的危险因素,良好的注意力则是保护因素。结论早期PD患者视幻觉的发生与睡眠、认知功能(注意力)、多巴胺激动剂的使用以及PD家族史密切相关,其病因和发生机制需要进一步研究。

帕金森病; 早期; 视幻觉; 睡眠;注意力

帕金森病(Parkinson’s disease PD)是常见的神经变性病,我国>65岁人群中患者的PD患病率为1.7%[1]。视幻觉(visual hallucinations, VHs)是PD精神障碍中最常见类型之一,影响患者本人和照料者的生活质量,也是增加PD患者死亡率的重要因素[2]。既往的研究多认为VHs形成机制很复杂,可能与年龄、病程、药物、认知、情绪和睡眠均有相关性。然而关于早期PD患者伴随的VHs发生情况的研究相对较少。本研究对238例早期PD患者VHs的发生率和相关因素进行调查,现报道如下。

1　资料与方法

1.1对象选取2012年9月至2015年8月南京脑科医院PD门诊和住院的238例PD患者,男152例(63.9%),女86例(36.1%),平均年龄(63.98±9.12)岁,起病年龄(58.97±9.14)岁,病程的中位数为5年。纳入标准:(1)患者均符合英国帕金森病协会脑库的临床诊断标准[3]。(2)PD临床Hoehn-Yahr分期为1～2期。排除标准:(1)脑血管疾病、脑炎、外伤等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征;(2)病程<1年以及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分<20分者。

1.2研究方法

1.2.1一般资料的收集:包括记录患者一般信息，如年龄、性别、起病年龄、病程、教育程度以及PD家族史、吸烟史、饮酒史、高血压病史和糖尿病病史等。

1.2.2详细记录用药情况:包括用药种类及左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent doses,LED)。LED计算方法如下:LED=左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75+甲磺酸培高利特片×100+甲磺酸溴隐亭片×10+(左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75)×0.25(同时服用恩他卡朋片)+甲磺酸-α-二氧麦角隐亭片×1.7+吡贝地尔缓释片×1+盐酸普拉克索片×100+盐酸司来吉兰片×10[4]。

1.2.3量表评估:利用运动障碍协会-统一帕金森病评分量表(MDS-UPDRS)[5]第Ⅰ部分第2个问题“幻觉及精神症状”判断患者是否有VHs。选项0:没有幻觉;选项1:轻度幻觉或错觉;选项2:复杂 VHs,伴有自知力;选项3:复杂VHs,不伴有自知力;选项4：妄想。回答1、2、3的患者纳入VHs组,并记录VHs出现的时间、内容以及频率等。UPDRS 第Ⅲ部分用于运动症状的评分。PD临床Hoehn-Yahr分级(H-Y分级):1～2级为早期,3～5级为中晚期[1],本文所选患者均为1～2期。30项非运动症状问卷(NMS-Quest)筛查患者非运动症状。采用帕金森病睡眠量表(PDSS)评估睡眠状况。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(24项版本)评价抑郁状况。采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)(14项版本)评价焦虑症状。MoCA评估认知功能,由7个部分组成:视空间与执行、命名、注意力、语言、抽象,延迟回忆、定向力。

1.3统计学方法资料采用SPSS 19.0软件进行统计学处理,符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示,组间比较采用非参数Mann-Whitney检验;计数资料组间比较采用卡方检验;采用二元Logistic回归进行多因素分析,P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1有VHs组与无VHs组患者一般资料比较共35例PD患者存在 VHs(14.7%)。其中轻度VHs为11例(31.4%),复杂VHs为24例(68.6%)；以人影为主22例(62.9%),其次为动物7例(17.1%),无生命的物品4例(11.4%)以及混合的内容2例(5.7%)；19例患者VHs出现在光线昏暗时(54.3%),10例患者出现在夜晚睡眠时(入睡时或夜间醒来)(28.5%),3例患者出现在白天(8.6%),其余3例出现时间不定(8.6%)；VHs频次≥1次/d 8例(22.9%),1～5次/周14例(40.0%),<1次/周13例(37.1%)；VHs持续数秒者25例(71.4%);数分钟者9例(25.7%);数小时者仅1例(2.9%)。2组间年龄、病程、运动症状及疾病严重程度等差异无统计学意义(P均>0.05),而伴有VHs的患者,有PD家族史者更多(P=0.021)。见表1。

表1　2组患者一般资料的比较

注：与无VHs组比较,*P<0.05

2.22组患者用药情况的比较记录PD患者用药情况,2组比较发现,有 VHs组患者有更高的多巴胺激动剂使用率(P<0.01),而左旋多巴、单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂、安坦和金刚烷胺的使用率以及LED剂量差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　2组患者药物使用情况比较(n,%)

注：与无VHs组比较,**P<0.01

2.32组患者之间非运动症状的比较伴有 VHs的患者,总体NMS得分较高,主要是在消化道、近记忆/注意力减退、睡眠等方面。HAMD量表显示2组患者间整体的抑郁水平无明显的差异,HAMA量表提示伴VHs者焦虑情绪更重。PDSS量表比较提示伴有 VHs的患者睡眠质量较差。伴VHs患者MoCA总分低于无VHs组患者，尤其是在注意力和抽象思维方面。见表3。

2.4Logistic回归分析将有无VHs作为因变量,上述比较有差异性的变量包括:PD家族史,是否使用激动剂,NMS-消化道症状,NMS-近记忆/注意力减退,NMS-睡眠障碍,NMS-综合的症状,HAMA,PDSS,MoCA-注意力,MoCA-抽象思维作为自变量,经过Logistic回归分析得出VHs的危险因素包括:PD家族史、使用多巴胺激动剂以及NMS-睡眠障碍;保护性因素:MoCA-注意力。见表4。

3　讨论

VHs作为PD患者一种较为常见的非运动性症状,研究表明PD患者VHs的发生率为22%～38%[6-7],尽管VHs多被认为是在晚期PD患者更多见,也有研究证实小部分早期的PD患者也可以发生VHs[8]。本研究中,早期PD患者VHs发生率为14.7%。Letterio等[9]的研究中,12月及24月VHs发生率分别为5.2%和7.7%,低于本研究的结果。可能与本研究入组患者病程相对较长有关(5.0年比 3.4年),此外VHs诊断方法的不同以及人种的差异也是可能的重要原因。本研究中,VHs的内容,出现时间以及频率均与既往基于总体PD人群的研究无明显的差异[6-10],说明PD的严重程度与VHs发生形式可能没有相关性。

表3　伴或不伴VHs患者非运动症状的比较 (分)

注：与无VHs组比较,*P<0.05,**P<0.01

表4　VHs影响因素Logistic回归分析结果

PD患者的VHs与药物的关系是一个长期讨论的问题。本研究结果提示多巴胺激动剂的使用是早期PD患者VHs的危险因素。荟萃分析提示早期PD患者激动剂较左旋多巴和安慰剂对比更容易引起幻觉[11]。Letterio等[9]仅纳入早期PD患者的研究同样提示多巴胺激动剂是精神症状独立的危险因素。药物引起VHs的机制并不清楚,长期使用多巴胺激动剂可以使中脑边缘的多巴胺D3、D4受体敏感性增加[12];药物的慢性刺激使黑质纹状体通路的多巴胺受体过度敏感化,影响边缘系统的负责分配情感及享乐的功能而导致感觉传入的异常,从而产生对外部感官世界的张冠李戴,从而形成幻觉[13]。

本研究观察了PD患者的年龄、病程、运动症状,这些因素均非VHs独立的危险因素。既往有关年龄、病程、病情严重程度与VHs的相关性研究结果尚存在争议。多因素回归分析提示只有病程才是VHs独立的危险因素,而非年龄和起病年龄[6, 14]。病程与VHs的相关性可能与病理改变路易小体在脑内受累范围的逐渐扩大有关。既往有研究提示VHs与运动症状及严重程度有明显的相关性[15],此外Gibson等[16]认为疾病的严重程度是明确的VHs出现的独立因素。本研究中未发现VHs与病程,运动症状及疾病严重程度之间存在相关性,可能与本研究仅纳入了早期的PD患者,其病程相对较短、运动症状较轻有关。

Letterio等[9]的研究表明早期PD患者中睡眠障碍为精神症状重要的影响因素,本研究同样提示早期PD患者睡眠障碍是VHs危险预测因素。Goetz等[17]的研究证实伴有VHs的患者存在较严重的生动梦境/噩梦,而睡眠的片段化无明显的差异。Comella等[18]应用多导睡眠仪的研究表明,存在幻觉的 PD病人睡眠效率显著降低,总快动眼睡眠(REM)时间减少,REM百分比减少。有研究表明RBD是PD患者VHs发生的重要危险因素,并认为PD患者生动的梦境体验伴随着病情发展可逐渐演化成VHs、妄想、谵妄等精神症状[19]。睡眠障碍和VHs形成的相关机制,可能与脑干的病变导致传入丘脑外侧膝状体胆碱能与5-HT的平衡被打破,影响了觉醒与视觉传入功能有关[20]。

本研究发现良好的注意力是VHs的保护性因素。既往横断面研究表明亦提示伴有VHs的PD患者在视觉记忆、执行能力、注意力、视空间及视觉感知能力均较不伴有VHS的患者差。在PD早期患者中,简易智能精神状态检查量表评分较低的人群在病程发展至后期更容易出现幻觉。纵向研究表明,内侧颞叶萎缩以及广泛的病理沉积可能是引起VHs与认知障碍的重要机制[21]。关于PD患者认知与VHs的研究提出了“自上而下”(Bottom-up)和“自下而上”(top-down)2条通路的假说,并认为VHs是一种视觉和注意/执行能力共同受损的表现[22]。

本研究发现PD家族史是PD早期患者发生VHs重要的危险因素,说明基因与VHs可能关系密切。既往的研究表明，载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因被认为是PD患者产生药物相关VHs的一个高危因素[23]。此外,尸检的结果提示tau-H1H1基因型与PD相关幻觉关联密切。比较伴或不伴幻觉的PD患者多巴胺受体基因和多巴胺转运蛋白基因频率或分布结果尚不一致[24]。胆囊收缩素及胆囊收缩素A受体基因与VHs有关联,提示该系统可能影响PD患者幻觉的发展[25]。将来对新发PD患者应该开展前瞻性的随访研究,将有利于进一步澄清这些基因与早期PD患者VHs的关系。

VHs在早期PD患者即可出现,应得到临床医师的重视。

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Prevalence and risk factors of visual hallucinations in early stage of Parkinson’s disease

ZHUJun,PANYang,SHENBo,ZHANGLi.

DepartmentofGeriatricNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

ObjectiveTo explore the prevalence and clinical risk factors of visual hallucinations(VHs)in early stage of Parkinson’s disease (PD).MethodsA cross-sectional analysis of 238 Chinese patients with PD was conducted. Each subject was categorized as a “hallucinators” or “nonhallucinators” using Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Common data, drugs were recorded, and the motor symptoms and non-motor symptoms (NMS) were evaluated.ResultsThirty-five (14.7%) patients suffered from VHs. Among them, 31.4% of the hallucinators showed minor hallucinations, and 68.6% of the hallucinators showed complex visual hallucinations.The percentages of PD family history and dopamine agonists use, NMS score, especially for domains of gastrointestinal tract, apathy/attention/memory and sleep, and Hamilton Anxiety scale (HAMA) score were significantly higher in hallucinators than those in nonhallucinators (P<0.05). The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score, especially for domains of attention and abstraction, and PD Sleep Scale (PDSS) scores in nonhallucinators were significantly higher than those in hallucinators (P<0.05). The forward binary logistic regression model indicated that PD family history, dopamine agonists use, sleep quality and the ability of attention were associated with VHs. ConclusionsVHs may occur in the early stages of PD. VHs are not only related to PD family history and dopamine agonists use, but also correlated with sleep quality and the ability of attention.

Parkinson’ s disease; early stage; visual hallucinations; sleep; attention

南京市医学科技发展重大项目(2KX12037)；南京市2015年度科技发展计划项目(201503039)作者单位：210029江苏省南京市,南京医科大学附属脑科医院老年神经科

张丽,Email:njmuzhangli@sina.com

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.08.007

2015-09-29)