糖尿病膀胱功能障碍的临床治疗及康复进展

纪任欣　谢湘华　陈文华



糖尿病膀胱功能障碍的临床治疗及康复进展

纪任欣谢湘华陈文华

纪任欣　硕士

糖尿病(diabetic mellitus, DM)是老年人常见的慢性疾病,下泌尿道(lower urinary tract, LUT)相关并发症是DM常见的并发症,其中以糖尿病性膀胱病(diabetic cystopathy, DCP)最为常见,DCP或称糖尿病膀胱功能障碍(diabetic bladder dysfunction, DBD)、糖尿病神经源性膀胱(diabetic neurogenic bladder, DNB)等[1]。现将DBD的临床治疗及康复进展综述如下。

1　发病机制

DBD是指一组多发于长期血糖控制不佳的膀胱症状,属于DM神经病变引起的下尿道并发症。由于DM患者多为中老年人群,而该群体中同样能够引起排尿障碍的病理生理因素如前列腺增生症,神经系统疾病以及膀胱生理性功能退化十分常见,因此DBD在中老年患者中尤其突出[2]。DBD具有广泛的临床表现，患者可无症状,或有排尿障碍以及表现各异的膀胱过度活动症,如膀胱坠胀感、压力性尿失禁和溢出性尿失禁等。早期DBD同时兼有膀胱过度活动及容受性障碍,并以代偿性膀胱肥大以及相关的肌源性和神经源性改变为特征[3]。随着时间的推移,由于患者长期处于高血糖状态,DBD也会进一步发展。目前的观点认为引起DBD的病理生理学机制来自多方面,包括膀胱逼尿肌(detrusor smooth muscle,DSM)功能障碍、自主神经损伤、尿道上皮病变等。(1)肌源性机制:当受氯化钾和碳酰胆碱的刺激时,DSM的收缩减弱,这与高血糖状态的持续时间以及血糖的高低亦有关系[4]。此外,有研究表明毒蕈碱的受体数量的变化同样能够影响DSM的收缩性[5]。(2)神经源性机制:机体对膀胱功能的控制缘于自主神经、躯体传入及传出神经之间复杂的相互协作。位于膀胱和L6至S1背根神经节中包含有控制膀胱的传入神经元,而DM患者该处的神经生长因子显著减少[6]。(3)尿道上皮病变机制:尿道上皮覆盖着具有减少细菌黏附作用的硫酸化糖胺聚糖层,长期处于高血糖状态的患者一旦发生感染,尿道上皮的这层防御屏障将被破坏,有毒物质继而侵犯上皮下组织,最终引起尿频、尿急、尿痛的膀胱刺激征[7]。

2　临床治疗进展

目前国内外对于DBP的治疗目的主要针对保护肾脏和输尿管、改善临床症状以及预防和控制尿路感染[8]。

2.1药物治疗

2.1.1抗胆碱能药物:抗胆碱能药物的抗毒蕈碱效应是治疗膀胱过度活动症的基础。研究表明,由于DM患者的DSM的毒蕈碱受体密度增加[9],以及对钙离子的高度敏感性[10],DM患者DSM的毒蕈碱效应异常亢进。抗胆碱能药物就是通过拮抗乙酰胆碱作用于DSM细胞上的M2、M3受体,从而减少了逼尿肌的收缩并控制其不自主收缩,而不影响正常排尿[11]。常用药物有:托特罗定、索利那新、曲司氯铵等。

2.1.1.1托特罗定:托特罗定是一种传统的竞争性毒蕈碱受体拮抗剂,对M胆碱受体具有高选择性,对其他神经递质的受体和潜在的细胞靶点(如钙通道)的作用或亲和力很弱[11-12]。吴士良等[12]的一项针对膀胱过度活动症患者的随机对照临床研究证实，口服托特罗定片2次/d,每次2 mg,服药6周后患者24 h平均排尿次数减少、平均尿失禁次数减少、平均每次尿量增加。

2.1.1.2索利那新:索利那新属于新型抗胆碱能药物。目前有多项临床研究均证实索利那新在治疗DSM过度活动症方面安全有效,可以改善尿失禁,减少排尿次数[13]。另有一项随机、双盲的研究表明,在疗效及安全性方面,索利那新优于托特罗定[14]。

2.1.1.3曲司氯铵: 曲司氯铵是一种非选择性抗毒蕈碱活性的抗胆碱能药物。曲司氯铵有2个独特的药代动力学特性:(1)属于季铵类化合物。季铵类化合物对中枢神经系统的渗透性极小,因此曲司氯铵较少引起认知障碍。(2)不由细胞色素P450系统代谢。因此其受药物间的相互影响少。目前曲司氯铵已被认为是不耐受奥昔布宁的患者的最佳替代品[15]。

2.1.2神经修复类药物:神经生长因子对维持交感神经的正常功能十分重要。持续高血糖患者膀胱内的神经生长因子合成减少,同时作用于腰骶背根神经节的神经生长因子亦缺乏[1],最终引起患者膀胱功能障碍。

弥可保即甲基维生素B12,参与合成卵磷脂和乙酰胆碱,促进髓鞘形成和轴突的再生,有助于DM神经病变损伤神经的修复[16]。国内杨玉华等[16]对34 例DBD患者采用弥可保500 μg、维生素B1 100 mg,肌注,1 次/d治疗,结果显示多数患者症状均有改善。甲钴胺也有促进神经组织内的核酸、蛋白质及脂肪代谢的能力,有修复神经病变、提高神经传导速度、改善DSM和尿道括约肌的功能[17]。常用剂量为甲钴胺注射液1000 μg 加生理盐水150 ml膀胱灌注,夹管40 min 后放液,1次/d[18]。

2.1.3抗抑郁类药物:三环类抗抑郁药已被广泛运用于治疗膀胱过度活动症,并有数据指出其对改善DM自主神经功能紊乱亦有效[19]。常见的有米帕明及丙咪嗪。这类药物通过肾上腺素能神经末梢抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取,导致尿道平滑肌收缩增强、DSM则表现为舒张增强。除了阻止胺类物质再摄取,丙咪嗪还有放松平滑肌作用,从而增加膀胱的存储量。需要注意的是,三环类抗抑郁药可引起严重的并发症,如药物依赖、某些心血管疾患,因此在运用前需仔细权衡利弊。

2.1.4其他

2.1.4.15-羟色胺(5-HT)受体激动剂:5-HT4受体激动剂通过促使神经元释放乙酰胆碱,加快神经冲动在神经肌肉接头传递,增加膀胱平滑肌的收缩频率和振幅, 从而增强DSM的收缩强度, 减少膀胱剩余尿及排尿次数[20]。童向前等[21]应用莫沙比利10 mg口服,3次/d,治疗30例DBD患者,2周后有效率达90%。

2.1.4.2强氧化剂:目前对于DM神经病变发生机制的研究多种多样且尚不明朗,其中最被认可的为氧化应激理论。高血糖刺激多元醇通路, 导致高级糖基化终产物(AGE)的形成,诱导产生活性氧自由基, 从而产生氧化应激效应,进而诱发DM性神经病变[21]。国内有学者认为α-硫辛酸属于天然强效抗氧化剂,能够清除氧自由基, 再生抗氧化物质, 从而减弱氧化应激效应, 修复神经病变[22]。然而国外一项动物实验却未能得出明显的阳性结论[23]。

2.2手术干预

2.2.1膀胱造瘘术:膀胱造瘘术是目前应用较多的手术方法,具体方法是在耻骨上膀胱作造瘘术,使尿液引流到体外。该术式不仅可以解除大量膀胱残余尿,而且能够降低长期带管感染的概率,保持上尿路的低压状态[24],适用于有急性尿潴留或尿道有严重感染的患者。

2.2.2骶神经调节术:即俗称的肠道起搏器,该术式通过安装一个临时骶神经刺激引导器,采用低强度电流持续刺激骶神经丛,调节作用于外括约肌和盆底肌的体神经纤维,从而改善膀胱及尿道功能。通常情况下,完成该术式包括2大步骤:首先必须在术前对患者的膀胱功能进行评估,然后试验性地将引导器置入S3骶神经孔,以1～4周为1个测试周期。在1个周期过后再对患者进行评估,若好转率>50%则可进行下一步骤,即在患者臀部的软组织内植入埋藏式起搏器[25]。Daniels等[26]的一项针对DM患者的研究指出,其成功率在急迫性尿失禁患者为69.2%,在尿频、尿急的患者为85.7%,而在尿潴留患者则为66.7%。但同时,术后的感染风险也将提高。

2.2.3其他:膀胱颈切除术能够保留外括约肌完整性,从而保证患者能够正常控制排尿。适用于因DSM收缩障碍引起的DBD。对于由于各种原因引起的膀胱出口处阻力增加的患者,可考虑选择性阴部神经阻滞术[27]。

2.3行为疗法一项随机临床试验表明,改变生活方式在降低高危人群DM的发病率方面比服用二甲双胍更有效[28]。改变生活方式可包括以下几点:(1)减脂:最近的一项研究通过对预防DM的行为方式的分析得出的结论:体质量减少5%～10%的DM患者,出现尿失禁症状的概率也大大降低[29]。(2)保持尿路清洁:尿道上皮和膀胱的神经有许多共同的受体和离子通道[30],这意味着老年患者常见的尿路感染或损伤将会使DBD的发生率大大增加。(3)饮食:国外有多项研究表明,在饮食中增加硫胺或环己长链脂肪酸的摄入可以预防DBD的发生[31-33]。此外应避免摄入具有利尿作用的食物,如含咖啡因的饮料、酒精等。(4)健康教育:指导患者通过限制液体的摄入量,或将摄入集中在清晨及午后,以减少夜尿次数。

3　康复训练及理疗

综合康复治疗技术作为一类非侵入性、无创的DBD复健策略已经越来越被国内外临床医师及研究学者重视。

3.1康复训练

3.1.1盆底肌训练:该训练方法主要加强耻骨尾骨肌的肌肉张力,保持膀胱和尿道的正常,对于压力性、急迫性和混合性尿失禁均有帮助。以凯格尔运动为例,在训练之前,治疗师需给予患者一些简单的指令,以确保训练到正确的肌肉,例如将手指插入阴道(女性)或直肠(男性),此时再嘱患者收紧围绕着手指的肌肉,找到憋尿的感觉。熟练后可撤离手指,嘱患者有节律地收缩尿道口、阴部肌肉,收缩由阴道入口开始,再逐渐沿阴道上升,每上升1次就坚持3 s,重复10次为1组,每日3组以上,逐渐增加到25次为1组[34]。

3.1.2排尿功能训练:有意识地控制排尿(2～3 h排尿1次),可补偿缺乏排尿意识和反射的感觉障碍,重建排尿反射,刺激膀胱功能的恢复[35]。训练方式:腹肌及会阴部肌肉行缓慢而有力的收缩和放松20～30次, 2次/d, 以增强排尿反射弧的敏感性[35]。

3.2理疗尽管目前在国内物理疗法已被广泛用于临床,并收获一定疗效,但国外对于诸如经皮膀胱电刺激、超短波疗法等在治疗DBD方面的研究却十分缺乏。

3.2.1经皮膀胱电刺激:该技术目前已由膀胱治疗仪为载体被广泛运用于临床,包括了单电极和双电极经皮膀胱电刺激。卫中庆等[36]的一项随机对照临床研究结果显示经皮低频脉冲电刺激膀胱可有效减少或消除DBD患者的膀胱残余尿,改善患者DSM无力,且无明显不良反应。

3.2.2神经电刺激:神经电刺激包括阴部神经、骶神经根和下肢神经电刺激。刘奕等[37]通过观察体表骶神经电刺激结合胫神经电刺激对神经源性膀胱的疗效发现:运用上述治疗方法治疗后患者24 h尿失禁次数、每次排尿量及残余尿量均有改善。

3.2.3超短波:神经系统尤其是自主神经及内脏末梢神经对超短波反应十分敏感,能抑制交感神经和兴奋迷走神经,当自主神经功能紊乱时,超短波能双向调节神经的兴奋性,增强尿意感及膨胀感,增强DSM收缩力,改善排尿功能[38]。

3.3传统理疗中医学认为DBD属于“癃闭”、“劳淋”的范畴,主要表现为脾肾阳虚, 瘀血内阻。患者脾虚不能升提, 肾阳虚气化无力, 瘀血内阻则气机升降受阻, 导致水液蒸腾气化障碍, 停聚于膀胱, 进而导致尿潴留[39],因此治以益气活血、温阳利尿为主。已有研究表明，采用针炙和(或)联合中药治疗DBD，取得较好疗效。[40-41]

4　总结

DBD是比较常见的DM并发症,尤其多见于老年群体中。其临床表现形式多样,可有尿潴留、压力性尿失禁和溢出性尿失禁等。DM神经病变、DSM和膀胱上皮功能障碍都被证实是DBD的病理生理学基础。而尿动力学则决定了DBD的临床表现,并可指导治疗方案的选择。对于那些DSM过度活跃的病患,抗胆碱药物可能是一种选择;而在DSM反射障碍的患者中,药物治疗的作用则十分有限。考虑到老年患者的全身情况及其他基础疾病,手术干预仅在少数情况下作为最佳选择。非药物治疗中,养成健康的生活方式将在很大程度上预防DBD的发生及发展,例如减肥、饮食结构的改变等。此外,近年来大热的康复治疗技术因其“简、便、效、廉”的特点被广大患者接受甚至推崇。而最值得欣喜的是,祖国医学如中药、针灸等对于治疗DBD亦有一定疗效。

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200080上海市,上海交通大学附属第一人民医院康复医学科

陈文华,Email: chen.wh@163.com

R 587.1; R 493[文献标识码]A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.08.004

2016-06-01)