水飞蓟素和维生素E对维持性血液透析患者氧化应激、炎症反应及血红蛋白的影响

周小平，王　园，何继东



水飞蓟素和维生素E对维持性血液透析患者氧化应激、炎症反应及血红蛋白的影响

周小平，王园，何继东

巴中市中医院肾内科，四川 巴中 636000

[摘要]目的探讨水飞蓟素和维生素E对维持性血液透析(MHD)患者氧化应激、炎症反应及血红蛋白的影响。方法选择80例维持性血液透析的患者，随机分为水飞蓟素组、维生素E组、联合组和对照组。水飞蓟素组口服水飞蓟素140 mg，3次/d；维生素E组口服维生素E软胶囊400 mg，1次/d；联合用药组口服水飞蓟素140 mg，3次/d，维生素E胶囊400 mg，1次/d；对照组予以安慰剂治疗。治疗前及治疗4周后，采血检测血清丙二醛(MDA)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及血红蛋白(HGB)水平。结果与对照组比较，治疗4周后，水飞蓟素组和联合组血清MDA、CRP和ESR水平明显降低，HGB水平明显上升(P<0.05)。结论水飞蓟素或水飞蓟素联合维生素E可以减轻MHD患者体内氧化应激及炎症反应水平，提高血红蛋白浓度。

[关键词]水飞蓟素；维生素E；维持性血液透析；氧化应激；炎症反应；血红蛋白

0　引言

心血管疾病发病率在慢性肾脏病患者中明显增高，50%的患者死于心血管疾病。氧化应激(OS)及炎症反应导致血管内皮功能受损和心肌肥厚，是心血管死亡的促发因素[1]。临床和实验证据表明，慢性肾功能不全患者行血液透析时血液与透析膜接触，通过激活中性粒细胞及血小板生成大量氧自由基，使机体处于“氧化爆发”状态[2]。晚期肾病发生OS、慢性炎症、营养不良和血管内皮功能障碍的可能性增加。OS参与动脉粥样硬化、营养不良、贫血、透析引起淀粉样变的发病机制[3]。因此，抑制维持性血液透析(MHD)患者OS和补充抗氧化剂治疗是降低MHD患者机体OS损害的可行方法。维生素E是存在于生物膜中的脂溶性抗氧化剂，已被广泛用于终末期肾病患者的抗氧化应激治疗[4-5]。

水飞蓟素是植物水飞蓟种子种皮中的提取物，主要成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等黄酮类物质。通过口服吸收，主要经胆汁以硫酸盐和结合物的形式排泄。水飞蓟素已用于治疗酒精性肝病、肝硬化、病毒性肝炎、中毒性和药物性肝病和糖尿病，具有促进蛋白质合成，辅助肝组织再生，对抗炎症反应，促进葡萄糖醛酸化和降低谷胱甘肽消耗等作用[6]。临床和实验研究显示，水飞蓟素通过抗氧化、抗脂质过氧化、抗纤维化、抗炎、稳定细胞膜和免疫调节等机制发挥作用[7]。细胞试验中，水飞蓟素可减轻对乙酰氨基酚、顺铂和长春新碱对肾脏细胞的损伤[8]。大量动物试验表明，水飞蓟素对急性肾损伤动物模型的肾脏具有保护作用[9]。水飞蓟素能修复四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型的肾功能损害[10]。水飞蓟素也被用于治疗终末期糖尿病肾病，可以抑制糖尿病肾病患者氧化应激和炎症反应，减轻蛋白尿[11]。

目前关于水飞蓟素和维生素E对MHD患者疗效的研究少见，本研究旨在探讨水飞蓟素和维生素E以及两药联合使用对MHD患者氧化应激、炎症反应及血红蛋白的影响。

1　资料与方法

1.1病例资料选择2014年6-12月我院肾病内科行血液透析的慢性肾功能不全患者80例。所有患者均使用相同的透析膜及透析方法，每次透析4 h，每周3次。入选标准：①年龄≥18岁；②规律透析3个月或以上，每周3次；③透析前收缩压≥90 mmHg；④近1个月内血红蛋白≥80 g/L；⑤近1个月无肺水肿或急性心功能不全病史；⑥无结缔组织病；⑦无合并感染性或创伤性疾病；⑧无出血性疾病；⑨无精神障碍；⑩同意参与本研究，并签署书面知情同意书。

1.2分组及给药方法符合条件的患者120例，随机分为水飞蓟素组、维生素E组、联合用药组及对照组。各组基础治疗相同，包括饮食宣教、控制血压、注射促红细胞生成素、维持性透析。水飞蓟素组口服水飞蓟素(飞蓟素胶囊，德国马博士大药房，国药准字：H20090217)140 mg，3次/d；维生素E组口服维生素E软胶囊400 mg(沈阳同联药业有限公司，国药准字：03210522H)，1次/d；联合用药组口服水飞蓟素140 mg，3次/d，维生素E胶囊400 mg，1次/d；对照组予以安慰剂治疗，疗程4周。

1.3透析方法应用Fresenius 4008S透析机进行治疗，无糖碳酸氢盐透析液(Na+140 mmol/L，K+2 mmol/L，Ca2+1.5 mmoL/L，Mg2+0.5 mmol/L，HCO3-32～34 mmol/L，透析液温度为37 ℃，静脉应用低分子肝素抗凝：60～80 U/kg，透析液流量为500 mL/min，血流量200 mL/min，治疗时间4 h，每周3次。

1.4检测方法所有患者于药物干预前采空腹静脉血，血常规、肝肾功、电解质、CRP及ESR送巴中市中医院中心实验室检测。MDA测定方法：采取标本后14 000 r/min离心10 min，分离血浆，置于-70 ℃冰箱冻藏待测，MDA测定采用硫代巴比妥比色法(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供)。

2　结果

2.1四组基线水平的比较在基线水平，四组在年龄、性别、病程、血压、血清肌酐和尿素氮水平等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　四组基线水平各参数的比较

2.2四组治疗前与治疗4周后MDA、CRP、ESR及HGB水平比较治疗前，四组MDA、CRP、ESR及HGB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，与对照组比较，水飞蓟素组、维生素E组以及联合组血清MDA水平明显降低；经LSD法检验，联合组血清MDA水平明显低于水飞蓟素组和维生素E组，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗4周后联合组和水飞蓟素组血清CRP水平及ESR明显降低，且联合组低于水飞蓟素组，差异均有统计学意义(P<0.05)；但治疗4周后，维生素E组与对照组血清CRP及ESR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，治疗4周后，水飞蓟素组、维生素E组以及联合组HGB水平明显增高；经LSD法检验，联合组血清MDA水平明显高于水飞蓟素组和维生素E组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　四组MAD、CRP、ESR及HGB比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与水飞蓟素组比较，#P<0.05；与维生素E组比较，△P<0.05

3　讨论

本研究中患者在基线水平MDA、CRP、ESR均明显高于正常值，血红蛋白浓度明显降低，说明MHD患者机体氧化应激水平增高，且合并不同程度的贫血，与既往的研究类似[12-13]。因此，降低MHD患者机体氧化应激和炎症反应水平是必要的。我们发现口服水飞蓟素或联用维生素E可以降低MHD患者血清MDA水平，降低CRP及ESR，升高血红蛋白浓度，联合用药比两药单用具有更明显的效果。MHD患者在透析过程中存在脂质过氧化反应[2]，血清脂质和磷酯是参与红细胞膜的组成成分，易受氧自由基损伤，MDA是膜脂质发生过氧化反应的中间产物，其浓度高低反应脂质过氧化水平。本研究表明，水飞蓟素和维生素E治疗4周后明显降低MHD患者血清MDA水平，而且联合用药时MDA水平最低。既往关于水飞蓟素的研究中，Nazemian等[14]对15例腹膜透析的患者进行随访，口服水飞蓟素8周时血清TNF-α水平降低，且血红蛋白浓度增加。一项随机双盲对照研究显示，在血管紧张素转换酶抑制剂基础上加用水飞蓟素治疗3个月，可以显著降低糖尿病肾病患者血清及尿中TNF-α和MDA的水平，也能显著降低尿蛋白水平[15]。

慢性肾功能不全患者体内炎症反应水平明显高于正常人群，慢性炎症反应不仅是心血管事件发生的独立危险因子，也是MHD患者发生红细胞生成素抵抗的重要原因[16]。炎症反应可以损伤血管内皮，促进血栓形成，同时也可以加重肾损害。本研究中，水飞蓟素组和联合用药组患者CRP和ESR水平明显低于对照组，且联合用药组明显低于水飞蓟素组。说明水飞蓟素能显著降低MHD患者炎症反应水平，与维生素E联合用药时这一作用更为显著。但单用维生素E未表现出对MHD患者机体炎症反应的影响。虽然维生素E被认为具有抗炎作用，但尚无相关研究获得决定性结论。而在多数将维生素E作为辅助用药的研究中，维生素E能加强其他抗炎药物的抗炎作用[17]。

毒性氧自由基导致的脂质过氧化是引起血液透析患者贫血的重要原因，因此抗氧化剂可以改善这类患者的贫血，且这一作用是不依赖促红细胞生成素的。机体的炎症反应也会抑制红细胞生成，因此，抑制炎症反应可以减轻MHD患者贫血。Shahbazian等[18]的研究显示，MHD患者口服辛伐他汀12周后，可使血清CRP及白细胞介素6水平明显降低，同时血红蛋白水平较对照组显著上升。水飞蓟素和维生素通过发挥抗氧化应激和抗炎作用，使患者血红蛋白水平上升。目前许多医疗机构采用维生素E修饰的透析膜。Bargnoux等[19]研究显示，使用维生素E修饰的透析膜透析3个月可以抑制患者机体氧化应激水平，并且可以减少促红细胞生成素的用量。Usberti等[20]报道显示，用维生素E修饰的透析膜进行透析联合静脉使用谷胱甘肽，能更显著地减少促红细胞生成素的使用，从而有效控制贫血。既往的研究多集中于维生素E修饰的透析膜，本研究不同之处在于采用口服维生素E对MHD患者进行干预，结果显示，水飞蓟素和维生素E单独或联合使用，均可显著改善MHD患者氧化应激水平，并明显增加平均血红蛋白浓度。

本研究的不足之处：①由于经费的限制，观察时间仅4周，不能对MHD患者心血管事件发生率、全因死亡率进行分析；②本研究检测CRP和ESR作为衡量炎症反应的指标，没有对炎症反应的其他特异因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等进行检测；③没有对促红细胞生成素的用量进行量化。

综上所述，口服水飞蓟素或联用维生素E，能降低血液透析患者血清MDA、CRP及ESR水平，并增加血红蛋白浓度，值得在临床上使用。同时我们也期待较大样本量和较长随访时间的研究来探讨水飞蓟素和(或)维生素E是否能降低MHD患者心血管病发病率及死亡率，减少促红细胞生成素使用剂量，以此大大降低这类患者的医疗费用。

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收稿日期：2015-08-04

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603015

Effect of silymarin and vitamin E supplementation on oxidative stress,inflammation and hemoglobin levels in maintenance hemodialysis patients

ZHOU Xiao-ping,WANG Yuan,HE Ji-dong

(Desect1ment of Nephrology,Bazhong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Sichuan 636000,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effects of silymarin and/or vitamin E supplementation on oxidative stress (OS),inflammation and hemoglobin levels in patients with maintenance hemodialysis.MethodsA total of 80 patients with maintenance hemodialysis were randomized into four groups: silymarin group received silymarin 140 mg 3 times daily; Vitamin E group received vitamin E 400 mg once daily; Combination group received silymarin 140 mg 3 times daily and vitamin E 400 mg once daily;Control group received placebo.Samples were obtained at baseline and at the end of 4 weeks for measurement of malondialdehyde (MDA),C reactive protein (CRP),erythrocyte sedimentation rate (ESR),and hemoglobin (HGB).ResultsSilymarin group and combination group showed a remarkable reduction in the MDA,CRP and ESR levels,and demonstrated a pronounced increase in HGB levels compared with control group after treatment for 4 weeks (P<0.05).ConclusionSilymarin and/or vitamin E supplementation leads to relief in OS and inflammation,and increases HGB levels in hemodialysis patients.

Key words：Silymarin; Vitamin E; Maintenance hemodialysis; Oxidative stress; Inflammation; Hemoglobin