奥卡西平治疗癫痫部分性发作安全性及有效性Meta分析

孙　宇，　赵庆春，　张莹石

沈阳药科大学，辽宁 沈阳　110016



奥卡西平治疗癫痫部分性发作安全性及有效性Meta分析

孙宇，赵庆春，张莹石

沈阳药科大学，辽宁 沈阳110016

摘要：目的综合评价奥卡西平治疗癫痫部分性发作的安全性和有效性。方法在PubMed、EMBASE、Cochrane、万方、CNKI、维普数据库上检索奥卡西平与其他抗癫痫药单药治疗癫痫部分性发作的随机对照试验，采用文献筛选软件Endnote进行文献查重及筛选，采用Meta分析专用软件RevMan 5.3进行系统评价。结果初检2 716篇文献，最终纳入15篇文献，共2 040例患者，分析结果提示奥卡西平治疗癫痫部分性发作的控制率为66.11%，其他抗癫痫药物的控制率为62.00%，奥卡西平和其他抗癫痫药在癫痫部分性发作控制率上差异无统计学意义[RR=1.17，95%可信区间(0.95，1.45)]。奥卡西平与其他抗癫痫药物在癫痫部分性发作治疗中的不良反应发生率上差异无统计学意义[RR=0.67，95%可信区间(0.40，1.12)]。结论奥卡西平治疗癫痫部分性发作有效，但长疗程的安全性有待进一步研究。

关键词：奥卡西平；癫痫部分性发作；随机对照试验；Meta分析

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.04.14

癫痫是世界范围内最常见的神经系统疾病之一，全球约70 000 000患者[1]。每年每100 000人的平均发病率为50.4%，高收入国家为45.0%，而中低收入国家为81.7%[3]。癫痫以全身性的症状及神经官能损害为主，多呈现复发性[3]。癫痫部分性发作是一种癫痫常见的发作类型，临床发病比例较高，几乎具有症状性癫痫各种情况，所以掌握如何有效控制部分性癫痫的发生、减少癫痫的发作、降低患者的不良反应十分重要。奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)为卡马西平的10-酮基的结构类似物，为前体药物，在体内代谢为有活性的10-羟基代谢物，该代谢物具有很强的抗癫痫作用，且血浆浓度高[4]。因卡马西平临床应用时间较长，一直被推荐作为癫痫部分性发作的首选药物，奥卡西平与卡马西平结构相似，但在药动学、药物相互作用、不良反应和剂量方面存在差异，对于奥卡西平在治疗癫痫部分性发作中的安全性和有效性并没有系统研究。本文对国内外发表的奥卡西平治疗癫痫部分性发作的15篇文献进行Meta分析，以了解奥卡西平治疗癫痫部分性发作的临床价值，客观评价其安全性和有效性。

1　资料与方法

1.1资料来源以所有国内外已公开发表的奥卡西平治疗癫痫部分性发作的随机对照试验为研究对象。文献来源包括：以“(oxcarbazepine[MeSH Major Topic]) AND partial epilepsy[MeSH Major Topic])”为检索式，检索Pubmed、EMBASE、Cochrane；以“奥卡西平”“部分性癫痫”“ 癫痫部分性”作为关键词进行全文检索，检索万方、维普、CNKI。检索时间区间均设定为从建库时间至2015年4月。

1.2纳入标准

1.2.1设计类型国内外已经发表的奥卡西平治疗癫痫部分性发作的随机对照试验，研究文献为全文文献，语种限制为中文和英文，不限治疗疗程。

1.2.2研究对象符合1981年国际抗癫痫联盟癫痫发作的国际分类及1989年癫痫及癫痫综合征的国际分类，经临床确诊为癫痫部分性发作患者。患者年龄、性别、种族、教育程度等不限。

1.2.3干预措施研究组采用奥卡西平，对照组采用卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、苯妥英钠、复方丙戊酸钠。两组均采用单药治疗。

1.2.4结局指标主要结局指标为临床总控制率(疗程中临床完全无发作)、总不良反应发生率，次要结局指标为保留率、脑电图变化。

1.3排除标准(1)非临床研究或研究设计为非随机或半随机临床对照研究或无对照的临床研究；(2)研究对象为非癫痫部分性发作患者或无明确发作类型的癫痫患者；(3)奥卡西平添加治疗的临床研究；(4)奥卡西平与其他抗癫痫药的前后交叉对照研究；(5)排除重复发表的文献。

1.4文献筛选、质量评价及资料提取由2名评价员独立筛选文献，将数据库里的文献直接导入Endnote，在该软件中进行查重和筛选，通过阅读题目和摘要，初步排除了那些明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，以确定是否真正的符合纳入标准，然后2名评价员交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方的意见来解决问题。文献质量评价采用牛津评分系统(Jadad量表)对纳入文献进行质量评价，其内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法的使用、对退出及失访人数及原因的描述，总分为7分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。资料提取包括：纳入研究一般信息、样本量、患者的一般信息(种族、平均年龄)、治疗疗程、不良反应描述及试验结果。

1.5统计学方法使用RevMan5.3软件对本系统评价关注的指标进行描述，二分类变量资料采用RR及其95%可信区间为疗效分析统计量，连续变量采用WMD及其95%可信区间为疗效分析统计量，检验水平P=0.05，使用χ2检验进行异质检验(检验水平P=0.10)。同时根据I2判断异质性大小，I2≤25%为低度异质性，25%～50%为中度异质性，I2≥50%为高度异质性。若研究间无异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析；如果研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。偏倚分析：采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2　结果

2.1入选文献信息及质量评价共检索到2 716篇已发表的研究临床文献，其中符合纳入标准的文献15篇,共纳入癫痫部分性发作患者2 040例，并对纳入文献进行了质量评价。纳入文献的基本信息见表1；文献质量评价见图1、2。

表1　纳入研究详细信息

注：①临床总控制率；②保留率；③脑电图变化；④总不良反应发生率。

图1　纳入文献的偏移风险评估图

图2　纳入文献偏倚风险总结图

2.2疗效分析

2.2.1临床总控制率在所有的15篇文献中均报道了奥卡西平对于癫痫部分性发作患者的治疗控制率，其控制率为63.56%。Meta分析结果见图3。同质性检验：χ2=14.17，P=>0.05，I2=1%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR=0.98，95%可信区间(0.80，1.21)]，差异无统计学意义，显示奥卡西平和其他抗癫痫药在癫痫部分性发作控制率上差异无统计学意义。

图3　奥卡西平和其他抗癫痫药控制癫痫部分性发作的Meta分析森林图

因为各组涉及的疗程差距较大，故进行了亚组分析，其中8个月以内为一组，8～16个月为一组。Meta分析结果详见图4，5。8个月内疗程结果为，同质性检验：χ2=4.83，P>0.05，I2=38%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR=1.50，95%可信区间(0.94，2.39)]，差异无统计学意义，显示8个月疗程组奥卡西平和其他抗癫痫药在癫痫部分性发作控制率上差异无统计学意义。8～16个月疗程结果为，同质性检验：χ2=3.52，P> 0.05，I2=0，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR=0.87，95%可信区间(0.69，1.11)]，差异无统计学意义，显示8～16个月疗程组奥卡西平和其他抗癫痫药在癫痫部分性发作控制率上差异无统计学意义。但两组结果明显可看出长疗程组奥卡西平较其他抗癫痫药物在癫痫部分性发作控制率上有优势。

图4　奥卡西平和其他抗癫痫药控制癫痫部分性发作的8个月组的Meta分析森林图

图5　奥卡西平和其他抗癫痫药控制癫痫部分性发作的8～16个月的Meta分析森林图

2.2.2保留率在应用的15篇文献中5篇文献提到了保留率，现根据文献中的数据所做森林图如图6。同质性检验：χ2=0.24，P> 0.05，I2=0，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR=2.23，95%可信区间(1.37，3.64)]，差异有统计学意义，显示奥卡西平和其他抗癫痫药治疗癫痫部分性发作的保留率存在显著性差异，奥卡西平组显著低于其他抗癫痫药物组。

图6　奥卡西平和其他抗癫痫药治疗癫痫部分性发作保留率的Meta分析森林图

2.2.3脑电图变化在筛选的15篇文献中有6篇文献对药物对脑电图的影响做了具体分析，根据数据所做的森林图如图7。同质性检验：χ2=9.29，P>0.05，I2=46%，表明该研究为中度异质性，可以用随机效应模型进行分析[RR=0.77，95%可信区间(0.45，1.32)]，差异无统计学意义，显示奥卡西平和其他抗癫痫药对癫痫部分性发作的脑电图影响差异无统计学意义。

图7　奥卡西平和其他抗癫痫药治疗癫痫部分性发作对脑电图影响的Meta分析森林图

2.3安全性分析在所有的15篇文献中均报道了奥卡西平对于癫痫部分性发作患者的治疗不良反应发生率，所有患者2 040例，发生不良反应818例，其不良反应发生率为40.10%。Meta分析结果详见图8。同质性检验：χ2=49.90，P<0.01，I2=72%，表明该研究为高度异质性，可以用随机效应模型进行分析[RR=0.67，95%可信区间(0.40，1.12)]，差异无统计学意义，显示奥卡西平和其他抗癫痫药在部分性癫痫发作不良反应发生率上差异无统计学意义。

鉴于异质性较大，结合各组中的疗程特点进行了下面的亚组分析，分为8个月组及8～16个月组，同临床总控制率的分组，Meta分析结果详见图9、10。8个月组同质性检验：χ2=10.16，P=0.02，I2=70%，表明该研究为高度异质性，可以用随机效应模型进行分析[RR=1.27，95%可信区间(0.73，2.21)]，差异无统计学意义。8～16个月组同质性检验：χ2=32.76，P=0.0001，I2=73%，表明该研究为高度异质性，可以用随机效应模型进行分析[RR=0.75，95%可信区间(0.60，0.94)]，差异有统计学意义，奥卡西平组明显较其他抗癫痫组不良反应发生率高，说明奥卡西平的不良反应可能与长疗程相关。

图8　奥卡西平和其他抗癫痫药的总不良反应发生率的Meta分析森林图

图9　奥卡西平和其他抗癫痫药8个月的总不良反应发生率的Meta分析森林图

图10　奥卡西平和其他抗癫痫药8～16个月的总不良反应发生率的Meta分析森林图

对于15篇文献中关于奥卡西平治疗癫痫部分性发作所产生的不同不良反应做了汇总分析，详细情况见表2。所有纳入文献中中文文献中涉及到的不良反应有皮疹、嗜睡、头晕头痛、疲乏、胃肠道反应、认知功能减退、手麻痹或震颤、恶心以及食欲改变；在英文文献中唯一详细描述不良反应的文献中出现了记忆障碍、行为异常、体重增加或减轻、失眠焦虑等其他精神神经症状。

2.4发表偏移漏斗图见图11，各试验均位于95%可信区间线内，表示没有明显发表偏倚。

对于奥卡西平和其他抗癫痫药物治疗癫痫部分性发作的总有效率的偏倚分析中，有一组数据位于95%可信区间线上，其他均位于95%可信区间线内，可能由于该篇文献质量较低，所得到的数据不具有代表性或与真实结果有差异，造成了偏倚的出现，不过对于最终结果影响不大。

表2　纳入文献不良反应详细信息(研究组例数/对照组例数)

图11奥卡西平和其他抗癫痫药控制癫痫部分性发作的漏斗图

3　讨论

3.1奥卡西平治疗癫痫部分性发作的文献特点本次研究的目的是探讨奥拉西平对比其他抗癫痫药物(卡马西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、苯妥英钠、复方丙戊酸钠)治疗癫痫部分性发作的疗效和安全性，所纳入的文献多为中文文献，外文文献只占少数。从文献质量评价结果来看，目前的奥卡西平治疗癫痫部分性发作相关文献大多属低质量文献，存在一些质量缺陷，包括：(1)大多数试验未提及是否采用盲法，可能会使统计效能下降，结果受人为因素影响较大；(2)少数文献未对脱落及失访人数及原因进行描述，可能导致失访偏倚的产生；(3)大多数试验没有描述具体的随机方法，只简单提及为随机试验，无法确定是否真正做到随机分配。

纳入的15篇文献显示奥卡西平最常见的不良反应为皮疹、头晕头痛、嗜睡，不良反应总发生率为45.22%，大多数患者发生不良反应为轻度，未行特殊处理，持续3～4周后减轻、消失，几乎没有患者因为严重的不良反应而停药。但纳入文献在方法学上存在较大的质量缺陷(如未明确提及随机分组的方法、是否采用盲法、是否进行随机化隐藏、失访人数及原因等)，并且各文献治疗组和对照组的干预措施不尽相同，导致数据出现异质性，这些问题在一定程度上会影响最终结果的真实性和可靠性，难以真实体现奥卡西平治疗癫痫部分性发作的净效应。

3.2奥卡西平治疗癫痫部分性发作Meta分析结果的意义对本次研究结果进行分析，奥卡西平和其他抗癫痫药物对于癫痫部分性发作的临床总控制率、脑电图变化、不良反应发生率方面不存在显著性差异，对于保留率存在显著性差异。奥卡西平和其他抗癫痫药物对于癫痫部分性发作的有效性分析结局指标异质性较小，而对于癫痫部分性发作的不良反应总发生率异质性相对较大，可能是由于不同的抗癫痫药的不良反应发生率是不同的，有些药物不良反应发生率较高，有些药物不良反应发生率较低，所以造成最终结果异质性较大，也可能与各个研究机构生化检验试剂盒规格、仪器参数、实验人员操作等因素有关。

通过Meta分析，我们得出一个重要结论，即对于癫痫部分性发作的治疗，选择奥卡西平是有效的，奥卡西平对于控制癫痫部分性发作与其他抗癫痫药具有相同的效果。而且奥卡西平作为新型的抗癫痫药物，较传统抗癫痫药物相比有一定的优势，如不影响肝药酶代谢、线性药代动力学过程，同时对认知功能的影响较巴比妥类药物小。故可以将奥卡西平作为部分性癫痫发作治疗的优选。但对于长疗程的安全性上，从Meta分析的结果看，奥卡西平的不良反应发生率要显著高于其他抗癫痫药组。

综上所述，本次系统评价结果显示，在癫痫部分性发作的治疗中应用奥卡西平是有效的，奥卡西平可以有效地控制部分性癫痫发作，并且几乎没有严重不良反应的发生，可以在临床上推广。笔者建议，为进一步评价奥卡西平治疗癫痫部分性发作的安全性，应进一步对实验设计进行完善，通过大样本、多中心、随机双盲干预的临床试验，从而获得更加准确的数据，并增加能够明确判断癫痫是否好转的临床指标来评估奥卡西平治疗癫痫部分性发作的有效性和安全性。

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通信作者：赵庆春，E-mail：zhaoqingchun1967@163.com

文章编号：2095-5561(2016)04-0245-08 中图分类号：R742.1

文献标志码：A

收稿日期：2016-06-11

Meta-analysis of the efficacy and safety of oxcarbazepine for the partial-onset epilepsy

SUN Yu,ZHAO Qing-chun,ZHANG Ying-shi

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the effect and safety of oxcarbazepine for the partial-onset epilepsy.MethodsSearching for database about randomised controlled trials(RCT) of oxcarbazepine and other antiepileptic drug monotherapy treat partial seizures in PubMed,EMBASE,Cochrane,Wanfang database,CNKI,VIP database,using literature screening software Endnote check literature and screening,using Meta-analysis of the special software RevMan 5.3 system evaluation.ResultsTotal 2 716 reference studies were screened,in which 15 trials were chosen including 2 040 patients in all.The analysis showed that oxcarbazepine in the treatment of partial onset seizure control rate was 66.11%,other antiepileptic drugs control rate was 62%,oxcarbazepine and other antiepileptic drugs in partial seizure control rate had no significant difference[RR=1.17,95%CI(0.95,1.45)].Oxcarbazepine and other antiepileptic drugs in partial seizures in the adverse reactions in the treatment there was no significant difference[RR=0.67,95%CI(0.40,1.12)].ConclusionFor the existing evidence,the control rate and the incidence of adverse reactions of oxcarbazepine in the treatment of partial epilepsy is safety and effective.However,the long course of security needs further research.

Key words:Oxcarbazepine;Partial-onset epilepsy;RCT;Meta-analysis

·Meta分析·

第一作者：孙宇(1988-)，女，辽宁沈阳人，初级药师，硕士