三氧化二砷维持治疗急性早幼粒细胞白血病对患者血脂代谢及远期生存率的影响

廖永梅，王淋，王秀梅，何雪花，梁元碧

(广元市第一人民医院内分泌血液科，四川 广元　628017)



三氧化二砷维持治疗急性早幼粒细胞白血病对患者血脂代谢及远期生存率的影响

廖永梅，王淋，王秀梅，何雪花，梁元碧

(广元市第一人民医院内分泌血液科，四川 广元628017)

摘要：目的探讨三氧化二砷维持治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)对患者血脂代谢及远期生存率的影响，以期为寻找理想维持治疗方法提供依据。方法收集住院治疗，且经治疗完全缓解APL患者90例。随机单盲取法分为A、B、C组各30例，三组均给予三氧化二砷(ATO)联合全反式维甲酸(ATRA)治疗，完全缓解后A组给予ATO治疗，B组给予ATRA治疗，C组给予ATO与ATRA交替使用维持治疗。观察三组治疗前、完全缓解、维持治疗1周期、维持治疗2周期血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)变化及用药不良反应。维持治疗2疗程后所有患者均进行为期2年随访，观察三组患者生存及复发情况。结果三组治疗前及治疗后同期血脂同指标对比，差异无统计学意义；三组维持治疗2个周期各项血脂指标均低于同组治疗前、完全缓解、维持治疗1周期同指标(P<0.05)。三组患者治疗期间均有不良反应发生，A组与C组对比，各项不良反应发生率差异无统计学意义，B组颅压增高发生率高于C组(P<0.05)，A组颅压增高发生率低于B组(P<0.05)。维持治疗后1年内三组生存率、复发率对比，差异无统计学意义；维持治疗后2年B组生存率低于C组(P<0.05)；治疗后2年内三组复发率对比，差异无统计学意义。结论ATO维持治疗APL对患者血脂影响、远期生存率及复发率影响较小，且不良反应发生率低下，疗效及不良反应发生率与ATO、ATRA交替维持相当，可作为维持治疗选择方案。

关键词：白血病,早幼粒细胞,急性;三氧化二砷;血脂异常;存活率

急性早幼粒细胞白血病(Acutepromyelocyticleukemia，APL)是一种特殊类型急性髓系白血病，为细胞分裂及代谢染色体t(15：17)异位而引发，具有起病急剧、病情进展快、预后差等特点，易出现出血而危及患者生命[1]。三氧化二砷(Arsenictrioxide，ATO)是继全反式维甲酸(Alltransretinoicacid，ATRA)后又一种治疗APL疗效显著药物，然相关文献显示[2]，ATO或ATRA可影患者血脂代谢，成为诱发出血性疾病因素之一。为进一步分析三氧化二砷维持治疗APL时对血脂代谢及远期生存率的影响，以期为降低出血风险，提高远期生存率提供数据资料，特对我院收治患者进行研究，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料收集广元市第一人民医院2013年1月至2013年12月住院治疗APL患者，且经治疗完全缓解患者90例，患者入院时经全血分析、骨髓细胞学检查、分子生物学检查等确诊，符合《血液病诊断与疗效标准》中相关APL诊断标准[3]，愿意参加本次研究，并签署知情同意书的患者或家属，中位年龄38岁。排除血脂异常、家族性高血脂、治疗期间死亡患者，排除遵医嘱行为差及治疗期间药物影响血脂代谢患者。随机单盲取法分为A、B、C组各30例，三组患者性别、实验室指标等对比，差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

1.2方法所有患者入院后均给予对症及ATRA(艾力可；批号H20083494；厂家：山东良福制药有限公司；规格：10mg/片)联合三氧化二砷(伊泰达；批号H19990191；厂家：黑龙江哈尔滨医大药业有限公司；规格：10mg/10mL/支)诱导治疗，ATRA以20mg/次，2次/d，口服治疗，ATO以10mg/次，0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注，1次/d。并据患者临床反应、实验室指标等调整两种药物用量，直至完全缓解，继给予巩固治疗。巩固方案依据陈月等学者[4]研究进行，且实验室检测连续3次及以上PML-RARa融合基因阴性后给予维持治疗。A组单独给予ATO维持治疗，0.16mg/kg/次，1次/d静脉滴注治疗，连用14d为1周期。B组单独给予ATRA维持治疗，5mg/kg/次，2次/d，口服治疗，连用14d为1周期。C组为ATRA与ATO交替应用，各应用14d为1周期。

1.3观察指标及随访观察三组治疗前、完全缓解、维持治疗1周期、维持治疗2周期血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)变化及用药不良反应。TC、TG检验均抽取空腹肘静脉血3mL送检，采用日本7600210型全自动生化分析仪及原厂配套试剂进行检测，送检及检验均由同组医护完成，严格操作流程，以降低检验误差。维持治疗2疗程所有患者均进行为期2年随访，观察三组患者生存及复发情况。

2　结果

2.1治疗前后血脂水平比较三组治疗前及治疗后同期同指标对比，差异无统计学意义(P>0.05)，维持治疗2个周期后与治疗前、完全缓解、维持治疗1周期同指标对比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2治疗期间不良反应比较三组患者治疗期间均有不良反应发生，其中A组各项不良反应与C组对比，差异无统计学意义，B组颅压增高发生率与C组对比，差异有统计学意义(P<0.05)，A组与B组维甲酸综合征发生率对比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3生存率及复发率比较三组随访期间，均未见失访患者，维持治疗后1年内三组生存率、复发率对比，差异无统计学意义，维持治疗后2年内B组与C组生存率对比，差异有统计学意义(P<0.05)，复发率对比，差异无统计学意义，见表4。

3　讨论

APL是临床最为常见且向年轻化发展的血液类疾病，导致患者死亡原因为全身弥散性血管内凝血及多器官功能衰竭[4]。目前，公认疗效最好且不良反应少的治疗方法为保守诱导分化治疗，且以ATO、ATRA疗效最佳，有望成为治愈APL的药物[5]。

表1　两组患者临床资料对比±s

表2　三组治疗前后TG、TC比较

注：与维持治疗2个周期对比，aP<0.05。

表3　三组治疗期间不良反应发生率对比/例(%)

注：与C组对比，aP<0.05，与B组对比，bP<0.05。

表4　三组患者远期生存率及复发率对比/例(%)

注：与C组对比，aP<0.05。

但随着临床应用量增加，发现两种药物随着应用时间延长，可增加远期心脏毒性及血脂异常风险，引起各学者关注[6]。

相关文献显示[7]，ATRA联合ATO治疗APL中，ATRA是造成血脂异常主要药物，其机制可能为刺激肝脏使血脂合成增加或造成载蛋白组分比例失衡有关。然本研究结果显示，三组维持治疗2个周期各项血脂指标均低于同组治疗前、完全缓解、维持治疗1周期同指标(P<0.05)，三组治疗前及治疗后同期血脂同指标对比，差异无统计学意义，可见，无论是ATO、ATRA单纯维持治疗或ATO与ATRA交替维持治疗两个周期，均可影响患者血脂水平。ATO是中药砒霜的主要成分，与蛋白质、氨基酸具有较强亲和力，且可同多种酶结合，并产生活性代谢产物三价砷、五价砷及有机砷，其中五价砷主要与骨组织结合，随着时间延长逐渐还原为三价砷；有机砷也可转化为三价砷。三价砷存在于人体皮肝、肾、肺、脾及胃肠壁中等组织器官内，发挥抑制谷胱肽氧化作用及细胞毒性，达到促进白血病细胞凋亡作用[8-9]。相关文献显示[10-11]，DNA氧化过程、细胞损伤及肝脏刺激均会影响血脂代谢。ATO本身具有一定毒性，会对肝脏造成损害，影响血脂代谢。其次，在代谢过程中产生的有机砷蓄积及三价砷均可参与氧化甲基化反应，产生甲基产物。转化过程需要消耗大量甲基供体，使体内甲基相对不足、自由基堆积，使机体处于氧化应激状态，且会对组织、重要脏器造成一定损害，再次增加自由基含量，形成恶性循环[12]。氧化应激状态会影响细胞及DNA甲基化过程，致使细胞及DNA氧化损伤，产生大量自由基同时，造成脂质代谢异常。

血脂异常对我国国民危害严重，是引发心脑血管疾病独立危险因素。相关研究显示[13-15]，血脂恢复正常人群可降低各种心脑血管不良事件发生率，其中脑血管意外发生率降低30%以上，心肌梗死发生率降低62%。而本研究结果显示，三种治疗方案均会对血脂造成影响，提示，APL治疗过程中，如对血脂水平重视度不够，可能增加治愈后患者远期死亡率，降低治疗价值。本研究结果显示，A组远期生存率、复发率均与C组相当，差异无统计学意义，而B组维持治疗2个周期后，在随访第二年生存率低于C组(P<0.05)，与A组同期对比，差异无统计学意义。可见，单纯应用ATRA可降低患者远期生存率。A组与C组及B组远期生存率、复发率对比，差异不明显。但笔者认为，如扩大研究范围，A组远期生存率及复发率将低于B组，其原因为ATO对血脂影响较ATRA小，有待进一步研究。其次，A组各项不良反应发生率与C组对比，差异无统计学意义，B组颅压增高发生率高于C组(P<0.05)，A组颅压增高发生率低于B组(P<0.05)。可见，A组治疗期间不良反应发生率与C组相当。与相关文献报道相似。

综上所述，ATO维持治疗APL对患者血脂影响、远期生存率及复发率影响较小，且不良反应发生率低下，疗效及不良反应发生率与ATO、ATRA交替维持相当，可作为维持治疗选择方案。

参考文献

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.045

(收稿日期：2016-02-12，修回日期：2016-04-06)

Effectofarsenictrioxideonbloodlipidmetabolismandlong-termsurvivalrateinpatientswithAPL

LIAOYongmei,WANGLin,WANGXiumei,etal

(Department of Hematology,The First People’s Hospital,Guangyuan,Sichuan628017,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of arsenic trioxide on blood lipid metabolism and long-term survival rate in patients with acute early immature granulocyte (APL),in order to provide a basis for finding an ideal maintenance therapy.MethodsNinety APL patients with complete remission were enrolled in the study,who were assigned into group A,B and C using random single blind method.All three groups were treated with arsenic trioxide (ATO) combined with all trans retinoic acid (ATRA) in the treatment.After complete remission group A was treated with ATO therapy,group B ATRA therapy,and group C ATRA and ATO alternately for maintenance therapy.Observe the three groups before of Serum total cholesterol (TC),triglyceride(TG) changes and adverse drug reactions in all three groups were observed before treatment,after complete remission,one cycle of maintenance treatment,and 2 cycles of maintenance treatment.After 2 courses of maintenance treatment,all patients were followed up for a period of 2 years and the survival and recurrence rate in the three groups were observed.ResultsThere were no significant differences in blood lipids among all three groups before and after treatment respectively.In all three groups,the indexes of blood lipids after 2 cycles of maintenance treatment were all lower than those before treatment,after complete remission,and after 1 cycle of maintenance treatment (P<0.05).There were adverse reactions in all three groups,with no significant difference in incidence of adverse reaction between group A and group C and a higher incidence of intracranial hypertension in group B than in group C (P<0.05),and group A respectively (P<0.05).One year after maintenance treatment,there were no significant differences in survival and recurrence rate among the three groups.Two years after maintenance treatment,a lower survival rate was found in group B than in group C (P<0.05).There were no significant difference in recurrence rate among the three groups.ConclusionsMaintenance treatment of APL with ATO had advantages of less impact on blood lipids,long-term survival rate and recurrence rate,fewer adverse reactions ,and the same curative effect and incidence of adverse reactions as treatment with alternant ATO and ATRA,which can be used as maintenance treatment option.

Key words:Leukemia,Promyelocytic,Acute;Arsenic trioxide;Dyslipidemias;Survival Rate