系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者的乙型肝炎病毒感染临床分析

王芬，吕树娟，蔡静玉，周香莲，徐建华

(1.安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科，安徽 合肥　230022；2.安徽医科大学微生物教研室，安徽 合肥　230022)



◇临床医学◇

系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者的乙型肝炎病毒感染临床分析

王芬1，吕树娟2，蔡静玉1，周香莲1，徐建华1

(1.安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科，安徽 合肥230022；2.安徽医科大学微生物教研室，安徽 合肥230022)

摘要：目的探讨系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)患者乙型肝炎病毒(HBV)的感染情况。方法收集确诊系统性狼疮性346例、类风湿关节炎294例为病例组，收集其HBV血清学标记物结果，记录其临床资料、相关实验室检查数据。结果：健康人对照组(同年体检的健康人群12 779人)HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的阳性率分别6.6%、59.0%、0.5%、8.0%、21.2%。SLE组阳性率分别0.6%，、41.3%、0.0%、 1.4%、2.9%；RA组的阳性率分别7.1%、57.8%、1.0 %、6.8%、16.3%，结果RA患者HBV感染和普通人群相似， SLE患者的HBV各项指标阳性率均低于RA患者(P=0.001)、也明显低于普通人群。HBV感染与SLE/RA相关临床指标、自身抗体的关系分析，结果显示差异无统计学意义(P>0.05)。结论RA患者和普通人群HBV感染相似，而SLE的HBV感染明显低于RA患者和普通人群，SLE患者在使用糖皮质激素等免疫抑制剂时HBV感染风险不高，是否需要与RA一样常规推荐使用HBV疫苗、或HBV感染患者常规使用抗病毒药物，值得进一步研究。

关键词：乙型肝炎病毒;红斑狼疮,系统性;关节炎,类风湿

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一种嗜肝细胞的双链 DNA病毒，是引起肝病的主要病因，世界卫生组织报道，全球有20 亿人曾感染过 HBV，我国是HBV感染的高流行区，约有9 300万人携带HBV[1]。正常人群中慢性HBV的感染率为10%～15%，系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)患者中HBV感染的发生率存在地区差异性[2]，5%的类风湿关节炎((Rheumatoid Arthritis,RA)患者存在持续的HBV感染，11%～16%的RA患者血清中存在HBV相关的血清标记物[3]。目前，HBV感染与自身免疫性疾病之间的关系尚不清楚。SLE和RA都是常见的自身免疫性疾病，病毒感染通常是引起病情活动的重要诱发因素，感染HBV后，自身免疫功能可能会进一步紊乱，同时SLE和RA需用糖皮质激素、生物制剂等免疫抑制剂治疗，可能会增加新的乙型肝炎病毒感染、或原来的HBV重新激活[4]。免疫紊乱和免疫抑制剂的使用会导致感染的易感性增加，所以有研究认为 SLE和RA患者HBV的感染率高于正常人群。但以后的研究却发现SLE患者比正常人的血清中更低的HbsAg和更高的抗HBV抗体[5-6]，而RA的HBV感染易再激活[7]本研究通过提供SLE/RA患者的HBV感染流行情况，探讨HBV感染对疾病的影响，为临床用药提供理论依据。

1　资料与方法

1.1一般资料2015年1～12月在安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科住院的SLE及RA患者，行乙肝五项(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)检测资料完整者，全面收集患者HBV血清学标记物结果，记录临床资料、相关实验室检查数据。

1.2诊断方法及分组(1)SLE组:346例，SLE诊断采用美国风湿病学会2009年对SLE修订的诊断标准，疾病活动用系统性红斑狼疮疾病活动性指数(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index,SLEDAI)表示， 小于4分为非活动期，5分以上为活动期。(2)RA组:294例，RA诊断采用2010年美国风湿病学会/欧洲风湿病学会联合制定的RA诊断标准，使用28个关节的疾病活动评分(disease activity score uses 28 joint counts,DAS28)，小于2.6为非活动，大于2.6为活动期。(3)对照组：健康对照(Healthy control,HC)组来自同年体检的健康人群12 779人。本研究获安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准。

2　结果

2.1一般情况及自身抗体等指标SLE患者346例，男7.8%(27例)，女92.2%(319例)；平均年龄(37.3±14.0)岁，发病年龄(31.8±13.3)岁，疾病情况分析发现： 84.1%(291人)处于疾病的活动期。抗核抗体(ANA)、双链DNA抗体(DsDNA)及补体C3的阳性率分别为96.8%(335人)、48.0%(166人)和54.6%(189人)； RA组294例，男18.7%(55例)，女81.3%(239例)；平均年龄(55.2±12.8)岁，发病年龄(45.8±14.4)岁，82.7%(243人)处于疾病活动期，C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)阳性率分别为78.6%(231人)、85.7%(252人)及79.9%(235人)；HC组：男56.8%(7 256例)，女43.2%(5 523例)，平均年龄(44.1±13.6)岁。

2.2乙肝五项结果HC组HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的阳性率分别为6.6%、59.0%、0.5%、8.0%、21.2%；SLE组阳性率分别为0.6%、41.3%、0.0%、1.4%、2.9%；RA组的阳性率分别为7.1%、57.8%、1.0 %、6.8%、16.3%。

2.3HBsAb、HBcAb结果与相关指标间的关系本研究仅分析HBsAb与HBcAb两指标(因其它三项指标的阳性结果较少)与相关临床指标之间的关系。结果显示HBsAb和HBcAb与所研究的所有指标之间均差异无统计学意义(P>0.05)，见表1和表2。

2.4三组乙肝五项结果的比较除HBeAg外，各项指标中SLE组的阳性率均低于RA组和HC组，见表3。

3　讨论

2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，HBsAg 携带率为7.18%，2014年调查结果显示 HBsAg携带率为4.38%[1]。本资料显示，SLE的HBsAg阳性率0.6%，比这两次全国普查HBsAg阳性率明显低下，比同期同医院健康人体检HBsAg阳性率(0.6%vs6.6%)低，而RA的HBsAg阳性率7.1%，与普查和对照组结果则相似。SLE的HBcAb阳性2.9%，而保护性抗体HBsAb阳性率为41.3%，与文献结论一致[8]；本资料2例HBsAg阳性率的SLE患者均为女性处于疾病活动期，1例肝功能异常，B超发现轻度肝肿大，另1例肝功能正常，轻度脾大。HBV感染与SLE相关临床指标、疾病活动度、自身抗体的关系分析，结果显示均无统计学关系，与文献结论一致[9]。RA的HBV感染率较高，21例HBsAg阳性率的RA患者，女15例，男6例，疾病处于活动期为15例，HBV感染与RA相关临床指标、疾病活动度、自身抗体的关系分析，结果均无统计学关系。SLE 组和RA 组的HBsAg 、HBeAb、HBcAb阳性率分别为0.6%vs7.1%、1.4%vs6.8%、2.9%vs16.3%，差异有统计学意义，说明SLE的HBV感染明显低于RA，与Watanabe等研究结果一致[10]。SLE和RA的免疫功能都呈现明显紊乱[4]，需长期用激素和免疫抑制剂治疗，感染都同样常见，是疾病最主要的诱因，也是死亡的重要原因，但为什么SLE与RA在HBV感染方面却是如此不同？

表1　HBsAb结果与相关指标间的关系

注：ANA：抗核抗体CRP ：C反应蛋白RF：类风湿因子CCP：抗环瓜氨酸抗体 DsDNA：抗双链DNA C3：补体C3。

免疫功能正常的成年人感染 HBV后,主要依靠 CD8+T细胞介导病毒清除和肝细胞损伤，其结局与病毒本身和宿主免疫系统的多方面有关[4-5，11]。研究发现，SLE患者存在细胞凋亡的异常增加和凋亡细胞的清除障碍，导致IFN-α、TNF-α等细胞因子的产生[4，12]，IFN-α具有抗病毒和免疫调节作用，IFN通过与细胞膜表面的IFN受体结合,激活JAK-STAT信号通路,表达抗病毒蛋白,是病毒侵入机体后发生免疫反应的第一道防线。SLE血清中IFN-α升高，HBV感染引起SLE的免疫耐受，同时HBV通过细胞因子的免疫调节网络对SLE起保护作用[13]，但其机制尚不清，已成为研究热点[14]。TNF-α、IL-6等炎性细胞因子的升高是RA的发病重要环节，而HBV感染后激发免疫所产生的TNF-α、IL-6是造成肝细胞损伤的主要原因[14-16]，RA和HBV感染后的慢性肝病在发病机理上有相似之处，降低TNF-α和IL-6水平，升高IFN-γ 对RA治疗有效，但出现HBV的激活[17]；而正常人HBV感染后经IFN治疗，HBV复制得到控制，但出现ANA阳性或SLE样症状[18-19]。多项研究显示肿瘤坏死因子抑制剂、甲氨蝶呤和激素使HBV再激活，但也有研究认为风湿病合并HBV感染的患者长期使用甲氨蝶呤是安全的，不会引起肝炎复发[20]。有研究发现即使使用低剂量激素也会导致SLE患者的HBV相关的血清标记物消失，所以应该在使用免疫抑制剂之前测量抗HBs和抗HBc，如果患者已经接受了免疫抑制剂治疗，即使所有的HBV相关标记物均阴性，也应该认识到HBV病毒再激活的风险[21-22]。

感染仍然是导致SLE患者病情复发和死亡的重要原因，以前考虑到疫苗可能和病原体一样通过不同的机制激发自身免疫反应，所以给风湿病患者接种疫苗并没有得到应有的重视。虽然在小鼠模型中，接种HBV疫苗会加重SLE的肾损害[23]，但是目前并没有可靠的证据证实HBV疫苗是自身免疫性疾病的重要触发者[24]。也有研究发现SLE患者接种HBV疫苗能够获得完全的抗体反应，并且这种反应不受免疫抑制剂治疗的影响[25]。

表2　HBcAb结果与相关指标间的关系

表3　SLE、RA、HC三组人群乙肝五项指标的比较结果

注：*HBeAg采用的是Fisher精确检验计算。

因此，自身免疫病在用免疫抑制剂时，多个指南或预防建议都推荐治疗前常规检测 HBV、使用HBV疫苗、或HBV感染患者使用抗病毒药[1,26-27]，停用免疫抑制剂后根据具体情况才停用抗病毒药。本研究发现SLE的HBV感染明显低于RA患者和普通人群，SLE 患者对HBV 清除能力更强，在用激素等免疫抑制剂时HBV感染风险并不高，HBV疫苗、或HBV感染者抗病毒是否需要常规推荐使用值得以后进一步研究。

参考文献

[1]中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华实验和临床感染病杂志,2015,9(5):570-589.

[2]Wang Z,Li M,Zeng X,et al.Hepatitis B virus-associated antigen deposition in renal tissue from patients with systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol,2012,39(5):974-978.

[3]Padovan M,Filippini M,Tincani A,et al.Safety of abatacept in rheumatoid arthritis with serologic evidence of past or present hepatitis B virus infection[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2016,68(6):738-743.

[4]Hamerman JA,Pottle J,Ni M,et al.Negative regulation of TLR signaling in myeloid cells-implications for autoimmune diseases[J].Immunol Rev,2016,269(1):212-227.

[5]Chen X,Hong L,Zhang W,et al.Hepatitis B virus infection rate and distribution in Chinese systemic lupus erythematosus patients[J].Med Sci Monit,2015,21(6):1955-1959.

[6]Sui M,Wu R,Hu X,et al.Low prevalence of hepatitis B virus infection in patients with autoimmune diseases in a Chinese patient population[J].J Viral Hepat,2014,21(12):925-929.

[7]Tamori A,Koike T,Goto H,et al.Prospective study of reactivation of hepatitis B virus in patients with rheumatoid arthritis who received immunosuppressive therapy:evaluation of both HBsAg-positive and HBsAg-negative cohorts[J].J Gastroenterol,2011,46(4):556-564.

[8]Zhao J,Qiu M,Li M,et al.Low prevalence of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus in southern China[J].Rheumatol Int,2010,30(12):1565-1570.

[9]Watanabe R,Ishii T,Nakamura K,et al.Prevalence and time course of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus under immunosuppressive therapy[J].Mod Rheumatol,2013,23(6):1094-10100.

[10] Watanabe R,Ishii T,Kobayashi H,et al.Prevalence of hepatitis B virus infection in patients with rheumatic diseases in Tohoku area:a retrospective multicenter survey[J].Tohoku J Exp Med,2014,233(2):129-133.

[11] Lv SJ,Wang J,Dou S,et al.Nanoparticles encapsulating hepatitis B virus cytosine-phosphate-guanosine induce therapeutic immunity against HBV infection[J].Hepatology,2014,59(2):385-394.

[12] de Jong TD,Vosslamber S,Mantel E,et al.Physiological evidence for diversification of IFNα-and IFNβ-mediated response programs in different autoimmune diseases[J].Arthritis Res Ther,2016,doi:10.1186/s13075-016-0946-9.

[13] Liu X,Jiao Y,Cui B,et al.The potential protective role of hepatitis B virus infection in pristane-induced lupus in mice[J].Lupus,2016 Apr 28,pii:0961203316631637.[Epub ahead of print]

[14] Berggren O,Hagberg N,Weber G,et al.B lymphocytes enhance interferon-α production by plasmacytoid dendritic cells[J].Arthritis Rheum,2012,64(10):3409-3419.

[15] Lan T,Chang L,Wu L,et al.IL-6 plays a crucial role in HBV infection[J].J Clin Transl Hepatol,2015,3(4):271-276.

[16] Santos Savio A,Machado Diaz AC,Chico Capote A,et al.Differential expression of pro-inflammatory cytokines IL-15Ralpha,IL-15,IL-6 and TNFalpha in synovial fluid from rheumatoid arthritis patients[J].BMC Musculoskelet Disord,2015,16:51.

[17] Lan JL,Chen YM,Hsieh TY,et al.Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody-positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha therapy[J].Ann Rheum Dis,2011,70(10):1719-1725.

[18] 袁子薇,周明宣,高锦团.干扰素α诱发系统性红斑狼疮的临床特征及文献复习[J/CD].中华临床医师杂志(电子版),2012,6(4):921-923.

[19] Aslam H,Qadeer R,Kashif SM,et al.Unique side effects of interferon[J].J Pak Med Assoc,2015,65(8):895-897.

[20] Laohapand C,Arromdee E,Tanwandee T.Long-term use of methotrexate does not result in hepatitis B reactivation in rheumatologic patients[J].Hepatol Int,2015,9(2):202-208.

[21] Watanabe R,Ishii T,Harigae H.Pretreatment screening for hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus[J].Tohoku J Exp Med,2015,237(1):9-15.

[22] Nunes J,Marinho RT,Fonseca JE,et al.Prophylaxis of hepatitis B reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases.Orientations for clinical practice[J].Acta Reumatol Port,2011,36(2):110-118.

[23] Agmon-Levin N,Arango MT,Kivity S,et al.Immunization with hepatitis B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model[J].J Autoimmun,2014,54:21-32.

[24] Stübgen JP.Immune-mediated myelitis following hepatitis B vaccination[J].Autoimmun Rev,2012,12(2):144-149.

[25] Aytac MB,Kasapcopur O,Aslan M,et al.Hepatitis B vaccination in juvenile systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Rheumatol,2011,29(5):882-886.

[26] Singh JA,Furst DE,Bharat A,et al.2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2012,64(5):625-639.

[27] Mori S,Fujiyama S.Hepatitis B virus reactivation associated with antirheumatic therapy:Risk and prophylaxis recommendations[J].World J Gastroenterol,2015,21(36):10274-10289.

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81401291)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.019

(收稿日期：2016-03-01，修回日期：2016-04-28)

Clinical analysis of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis

WANG Fen1,LYU Shujuan2,CAI Jingyu1,et al

(1.DepartmentofRheumatologyandImmunology,TheFirstAffliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China;2.DepartmentofMicrobiology,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the prevalence of hepatitis B virus(HBV) infection in patients with systemic lupus erythematosus(SLE)and rheumatoid arthritis(RA).MethodsTotally 346 patients with SLE and 294 patients with RA were recruited from the Department of Rheumatology and Immunology in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2015 to December 2015.Clinical and laboratory parameters such as HBV serological markers data were recorded.ResultsIn the control group,the positive rates of HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb and HBcAb were 6.6%,59.0%,0.5%,8.0% and 21.2%,respectively.The positive rates of them in SLE group were 0.6%,41.3%,0.0%,1.4% and 2.9%,respectively while the positive rates of them in RA group were 7.1%,57.8%,1.0 %,6.8% and 16.3%,respectively.The prevalence of HBV infection in patients with RA was similar to that of normal population.All the indicators of HBV infection in patients with SLE were significantly lower than those in patients with RA(P=0.001) and normal subjects.The indicators of HBV infection were not significantly associated with clinical parameters and autoantibody in patients with SLE and RA(all P >0.05) .ConclusionsThe prevalence of HBV infection in patients with SLE was lower than that of normal subjects and patients with RA.The prevalence of HBV infection in patients with RA was similar to that of normal subjects..Further study will be needed of whether HBV vaccine should be routinely recommended or patients with HBV infection should use routinely antiviral drugs,when the use of glucocorticoid and immunosuppressant results in low prevalence of HBV infection.

Key words:Hepatitis B virus;Lupus Erythematosus,Systemic;Arthritis,Rheumatoid