ε-3多不饱和脂肪酸减低胃肠道肿瘤患者化疗后胃肠道及全身炎症因子反应

程艳华　刘丽兰　朱国栋　朱志刚　曹小飞

广州市第一人民医院(广州 510180)



ε-3多不饱和脂肪酸减低胃肠道肿瘤患者化疗后胃肠道及全身炎症因子反应

程艳华刘丽兰朱国栋朱志刚曹小飞

广州市第一人民医院(广州 510180)

【摘要】目的探讨ε-3多不饱和脂肪酸在胃肠道肿瘤患者化疗后的胃肠道毒性及生活质量的作用。方法在研究前经过化疗筛选，按照WHO化疗副反应在2级或者以上的50名住院的胃癌或者直结肠癌患者，随机分为对照组(单纯化疗)(n=25)和研究组(化疗加ε-3多不饱和脂肪酸)(n=25)，两组的化疗方案均为化疗筛选的方案。预防性每天静脉使用ε-3多不饱和脂肪酸 200 mg，连续5天，记录评估胃肠道并发症，如恶心、呕吐和腹泻，以及KPS评分、血清白蛋白、IL-2、IFN-γ和CRP。结果与对照组比较，恶心、呕吐和腹泻评分、IL-2、IFN-γ和CRP低于于对照组，相反，生活质量评分研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论预防性使用ε-3多不饱和脂肪酸能够减轻胃肠道肿瘤患者化疗后的胃肠道毒性症状、降低全身炎症因子反应并改善生活质量。

【关键词】ε-3多不饱和脂肪酸胃肠道毒性化疗生活质量消化道肿瘤

目前恶性肿瘤的化疗疗效虽然越来越好，但是化疗造成的副反应仍然不容忽视，在各种急性副作用中最重要的副作用是肠道完整性的破坏和功能的异常[1]。营养不良是肿瘤患者的常见并发症，它影响患者的体力状况、降低生活质量和治疗的耐受性，因此营养治疗是肿瘤综合治疗的主要手段[2]。对于免疫营养素ε-3多不饱和脂肪酸的抗肿瘤效应研究较多，很少报道对化疗中胃肠道毒性的防治作用。本文就ε-3多不饱和脂肪酸对结肠/直肠癌患者在化疗时对肠道并发症的作用及患者的生存质量、全身炎症细胞因子的作用进行了观察。

1资料与方法

1.1患者资料2010年1月—2014年12月在我院血液肿瘤科和肿瘤科住院的患者，患者的入选标准：①胃癌、结直肠癌;②按照WHO的化疗副作用积分系统标准[3]，在入选的前一个化疗为2级或者2级以上;③年龄为46～75岁。

排除标准：①ε-3多不饱和脂肪酸过敏;②有过腹部和骨盆放疗史;③肾功能不全; ④感染采用抗生素治疗; ⑤使用镇痛剂和止泻剂。

1.2研究设计本研究采用了随机分组设计，研究胃、直结肠道肿瘤患者，在研究前一个疗程化疗按照WHO副作用分级系统为2级或者2级以上的患者50人，其中，中位年龄67.0岁(46～75岁)。实验组和对照组的人口学资料见表1。两组所采用的化疗方案相同，实验组在化疗的同时加用尤文( ω- 3 鱼油脂肪乳) 200 mL /d( 尤文，华瑞公司，每100 mL 含ω- 3 脂肪酸1. 25 ～ 2. 82 g) 静脉滴注，连续5 d。本研究得到广州市第一人民医院医学伦理委员会的同意，所有患者签署知情同意书。

1.3化疗方案化疗方案包括胃肠肿瘤FAM：5-氟尿嘧啶(5-FU )600 mg/m2，静脉注射，d1～d5；多柔比星(doxorubicin) 30 mg/m2，静脉注射，d1；丝裂霉素(mitomycin)10 mg/m2，静脉注射, d1) (n=26)和结肠癌(n=18)。 FOLFOX- 4方案：奥沙利铂(oxaliplatin)85 mg/m2，d1；甲酰四氢叶酸(folinic acid) 200 mg/m2，d1，2；5-FU 400 mg/m2，IV后 600 mg/m2持续静脉滴注22 h，d1。

在化疗过程中，如果中性粒细胞绝对值(ANC)≥1500 mm2, PLT ≥100 000 mm3、如延迟原计划的治疗1周，胃肠道毒性小于1级，下一个疗程重新开始。如果毒性在1周内未解决，在延长1周重新开始治疗。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重组人血小板生成素(rh-TPO)白细胞减少症和血小板减少症患者。没有患者因为上述因素中断治疗退出研究。两组的患者特征见表1，两组患者的基线特征无统计学意义(P>0.05)。

1.4观察指标记录患者每天的一般状态，消化道症状，从化疗的第一天到化疗的第6天，包括：恶心、呕吐、腹泻，按照WHO的分级标准进行消化道症状分级(见表2)。观察治疗前后的卡式行为状态评分(Karnofsky performance status,KPS)(见表3)。

表1　患者研究时的基线特征

2结果

2.1两组患者胃肠道毒性两组患者胃肠道毒性，在进入研究之前的化疗的胃肠道毒性恶性、呕吐)的分级无统计学意义(P>0.05)，表明两组患者进行胃肠道毒性有可比性。化疗结束时，恶性、呕吐的程度，实验组均低于对照组和筛选化疗时(P<0.05)。

2.2两组KPS评分及生化指标的比较两组患者在化疗结束1周后进行了KPS评分、细胞因子和CRP、ALB的比较，化疗开始当天，两组上述指标无统计学意义，化疗结束后1周，研究组KPS评分高于对照组，而IL-2、IFN-γ和CRP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而ALB治疗前后无统计学意义(P>0.05)，结果见表3。

表2　两组患者的胃肠道毒性

注：*P<0.05，与对照组比较；#P<0.05，与筛选化疗时比较

表3　两组治疗前后KPS评分及生化指标的比较

注：*P<0.05，与对照组比较

3讨论

近年来，随着免疫营养研究的不断深入，其在肿瘤综合治疗中发挥的重要作用已不断被人们所认识。临床常用的免疫营养素多为谷氨酰胺(Gln)、多不饱和脂肪酸(PUFA)和精氨酸(Arg)对肿瘤本身和化疗均起到重要的作用。动物实验表明，ε-3多不饱和脂肪酸可能通过炎症/抗炎症因子/类花生酸网络减轻肠道炎症损伤、通过改变淋巴细胞增殖和巨噬细胞活性调控肠道和全身免疫、改善肠道的屏障功能、调节肠道微生物群等机制，减轻胃肠道的毒性[4]。而ε-3多不饱和脂肪酸在化疗引起的肠道并发症中的作用知之甚少。为了解ε-3多不饱和脂肪酸对胃肠道并发症的影响，在入选病例时，选择了胃肠道毒性评分2级或者2级以上的患者，排除了感染采用抗生素治疗对胃肠道菌群的影响、使用镇痛剂和止泻剂对胃肠道毒性作用的掩盖，使研究观察的目标更加客观。研究组和化疗组的患者在筛选化疗时，两组的胃肠道并发症(恶心、呕吐和腹泻)的评分无统计学差异，保证了研究的可比性。本研究发现，在直肠/结肠癌化疗中，ε-3多不饱和脂肪酸降低了化疗引起的肠道毒性：包括恶心和呕吐评分均低于对照组。同样，溃疡性结肠炎患者采用胃肠内及胃肠外营养支持治疗，血清总蛋白和白蛋白浓度均有提高，改善胃肠道黏膜功能，促进患者康复等[5]。

研究表明ε-3多不饱和脂肪酸和GLN营养也是一种免疫性营养素，本组虽然发现加尤文治疗组与对照组相比，血清白蛋白水平无显著性差异，这也可能与观察期较短有关；王松志[6-7]等发现术后谷氨酰胺强化肠外营养降低全身炎症反应综合征(SIRS)，改善体液免疫功能，有效防治重度急性胰腺炎患者肠功能及营养状态；于建军[8]等对氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸的免疫增强型肠内营养制剂，降低消化道恶性肿瘤病人术后免疫功能及炎症因子IL-6和TNF-α反应，本研究选择了ω-3多不饱和脂肪酸单营养素，观察到实验组治疗后，与Th1和Th2辅助性T密切相关的细胞因子IFN-γ和IL-2，治疗组低于对照组，表明尤文不仅能提供能量，还能逆转化疗引起的Th1、Th2 型细胞因子平衡紊乱，维持患者的正常的细胞免疫功能。本研究除对炎症因子IFN-γ、IL-2外、同时也对血清CRP浓度进行了观察，发现尤文治疗组较对照组降低了化疗后机体的炎症细胞因子风暴，减低了患者的全身炎症反应。本研究认为ε-3多不饱和脂肪酸提高了化疗患者的生活质量与上述减轻全身炎症及胃肠道反应有关。

总之，ε-3多不饱和脂肪酸是较理想的免疫营养支持治疗的手段，不仅调控患者的免疫功能，降低化疗引起的全身炎症综合征，而且减轻患者的胃肠道毒性，改善生活状态，值得临床关注和推广。

参考文献：

[1] TOOLEY KL, HOWARTH GS, LYMNKA, et al. Oral ingestion of streptococcus thermophilus diminishes severity of small intestinal mucositis in methotrexate treated rats[J]. Cancer BiolTher,2006,5(6): 593- 600.

[2] AUGUST DA, HUHMANN MB. A. S. P. E. N. Clinical Guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2009,33(5):472-500.

[3] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M]. 4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008: 1353-1374.

[4] XUE HU, SAWYER MB,WISCHMEYER PE, et al. Nutrition modulation of gastro- intestinal toxicity related to cancer chemotherapy: from preclinical findings to clinical strategy[J]. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition.2011,35 (1): 74-90.

[5] 黄炜强.溃疡性结肠炎代谢障碍及营养干预治疗探讨[J]. 广州医药,2013,4(3):19-20.

[6] 王松志，吴乐军，吴应虬，等.谷氨酰胺强化肠外营养对全身炎症反应综合征患者影响的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志,2015,31(8)：618- 620,634.

[7] 丁秋玲，朴莲花，霍岩，等.谷氨酰谷氨酰胺对重度急性胰腺炎患者肠功能及营养状态的作用[J]. 中国现代药物应用,2015，9(9)：157-158.

[8] 于建军，陆国超，李春，等.免疫增强型肠内营养对消化道恶性肿瘤病人术后免疫功能和炎症反应的影响[J]. 现代医院,2006，6(7)：14-15.

通信作者：程艳华，E-mail:929358663@qq.com

DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.022

(收稿日期：2015-11- 06)

The effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid on gastrointestinal toxicity and systemic inflammatory response induced by chemotherapy for patients with gastric or colorectal cancer

ChengYanhua,LiuLilan,ZhuGuodong,etal.

GuangzhouFirstPeople’sHospital,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510180，China

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect omega-3polyunsaturated fatty acid omega-3 FA on clinical manifestations of gastrointestinal toxicity and quality of life (QOL) induced by chemotherapy for patients with gastric or colorectal cancer.MethodsAfter screening chemotherapy, Fifty patients with gastric or colorectal cancer, according to developing WHO side-effect grading system of grade 2 or higher were randomly divided into either control group (n=25) or omega-3 FAs group (n=25) during next cycle of chemotherapy. In the control group, the patients received the same chemotherapy regimens as screening cycle and in the omega-3 FA group, received chemotherapy and omega-3 FAs. Prophylactic intravenous 200 mL /d was given for 5 days. The gastrointestinal complications such as nausea,vomiting or diarrhoea and Karnofsky performance status(KPS ),IL-2,IFN-γand CRP,ect, were evaluated respectively.ResultsCompared with the control group, the scores of nausea vomiting and diarrhea and IL-2,IFN-γor CRP levels decreased , significantly, on the contrary, the score of QOL increased. There was significantly statistical difference (P<0.05).ConclusionProphylactic intravenous omega-3 FA can ameliorate clinical manifestations of gastrointestinal toxicity and systemic inflammatory response syndrome(SIRS) induced by chemotherapy and improve QOL for patients with gastric or colorectal cancer.

【Key words】Omega-3polyunsaturated fatty acid; Gastrointestinal toxicity; Chemotherapy; quality of life; Gastrointestinal tract tumor