以远处转移为首发表现的24例甲状腺滤泡癌临床病理特征分析*

2016-08-04吴江华丁婷婷潘毅孙保存

中国肿瘤临床 2016年13期

吴江华　　丁婷婷　　潘毅　　孙保存

·临床研究与应用·

吴江华丁婷婷潘毅孙保存

目的：探讨以远处转移为首发表现的甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）临床病理特点、诊断及预后。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2001年1月至2016年1月收治的129例FTC患者，总结以远处转移为首发表现的FTC临床资料、病理诊断及形态特征，并进行生存分析。结果：129例FTC患者中，以远处转移为首发表现占18.6%（24/129），其中以骨转移最为常见为13.2%（17/129），临床主诉通常为转移部位的肿块及疼痛。转移的滤泡癌病理形态主要分为4种：微滤泡型10例、实性型4例、正常滤泡型9例、大滤泡型1例。转移性滤泡癌免疫组织化学甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）呈阳性。生存分析显示本组病例5年生存率为87.1%；其中，首发为单病灶患者较多病灶患者预后较好（P=0.022）；活检组织病理形态为正常滤泡或大滤泡亚型者与实性或微滤泡亚型者相比具有较好的预后（P=0.012）。结论：FTC易发生远处转移，部分以远处转移为首发表现，诊断需要结合病理形态学及免疫组织化学染色；转移癌的首发病灶数及病理形态学亚型具有一定的预后提示意义。

甲状腺滤泡癌远处转移首发表现临床病理特征

甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤，其中甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）占所有甲状腺恶性肿瘤的5%～10%，易通过血行发生远处转移，预后较差［1-2］。部分FTC患者原发灶不明显而以远处转移为首发表现［3-5］。目前对此类疾病的诊断及认识较少，本研究收集天津医科大学肿瘤医院2001 年1月至2016年1月129例FTC患者，对其中以远处转移为首发表现的24例FTC患者的临床资料及病理切片进行回顾性分析，总结和探讨以远处转移为首发表现的FTC病理诊断及病理形态与预后的关系，旨在发现其临床病理和预后特征，以提高对FTC的认识及诊断、鉴别诊断的水平可为甲状腺癌规范化诊疗提供参考。

1　材料与方法

1.1病例资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2001年1月至2016年1月129例FTC随访病例，其中24例以远处转移为首发表现就诊，占总滤泡癌病例的18.6%（24/ 129）。24例远处转移为首发表现者均行穿刺活检或手术切检，经病理确诊为FTC。术后均行放射性I131治疗。随访的24例病例中，随访时间最短为33个月，最长为184个月，平均随访时间为79个月，中位随访时间为68个月。

1.2方法

经穿刺或切检所取得的标本以10%福尔马林固定，常规石蜡包埋切片，行H&E染色。其中14例既往已行免疫组织化学辅助诊断。回顾性分析病理H&E切片及免疫组织化学染色切片，从形态学和免疫组织化学角度总结病理诊断及鉴别诊断。结合临床资料及生存情况分析对比首发为单病灶患者与多病灶患者预后差别；复习病理切片，进一步分析病理形态亚型与预后的关系。

1.3统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。应用Kaplan-Meier法评估以远处转移为首发表现的FTC患者的生存率，采用Log-rank法比较单病灶患者组与多病灶患者组生存差异；病理形态为正常滤泡或大滤泡型患者组与实性或微滤泡亚型患者组之间的生存差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1临床特征

以远处转移为首发表现的24例FTC患者中，男女比例为8：16，平均年龄为57.8岁。骨转移17例、肺转移4例、纵膈转移2例、脑转移1例。骨转移发生部位以中轴骨为主，胸椎转移3例、腰椎4例、胸骨2例、肋骨1例、股骨2例、额骨1例、肱骨1例、髂骨2例、胫骨1例。脑转移1例为额叶。临床主诉以肿瘤转移的相应部位出现肿块及疼痛为主，其中以胸背部和腰部疼痛最常见为14例。24例患者中，11例患者仅发现单个病灶，13例患者同时发现多处转移灶（表1）。

表1　24例远处转移为首发表现的FTC患者临床特征及病理形态亚型Table 1　Clinical characteristics and histopathological subtypes of 24 FTC patients with distant metastasis as first manifestation

2.2病理诊断

2.2.1形态学以远处转移为首发表现FTC中的活检组织可见到甲状腺滤泡样结构，形态学类似于甲状腺滤泡性腺瘤，其主要成分包括4种常见形态学亚型：微滤泡型（胎儿型）10例、实性型（胚胎型）4例、正常滤泡型（单纯型）9例、大滤泡型（胶样型）1例。微滤泡型及实性型的病例中肿瘤由紧密排列的微小滤泡、小梁或实性片块组成，肿瘤细胞呈立方或矮柱状、含深染或浅染的圆形核，核仅为轻度异型，核仁不明显，核分裂少见。正常滤泡及大滤泡亚型的病例则滤泡分化良好且成熟，非常类似正常甲状腺组织或结节性甲状腺肿。在确诊滤泡癌的病理切片上，滤泡上皮细胞均未见明显异型性、坏死及较多的核分裂，亦未见明显核沟、核包涵体及毛玻璃样核等甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的核特征（图1）。

2.2.2免疫组织化学24例转移性FTC中，14例活检病例既往行免疫组织化学辅助诊断，均不同程度表达甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）及细胞角蛋白（cytokeratin，CKpan或CK19）（图1）。

2.3生存分析

以远处转移为首发表现的FTC患者的5年生存率为87.1%；17例骨转移的患者5年生存率为87.8%。以单病灶远处转移为首发表现的FTC患者5年生存率为87.5%，多病灶转移的患者5年生存率为50.3%，以单病灶远处转移为首发表现的FTC患者与首发多病灶转移的FTC患者相比，前者的5年生存率优于后者，两者比较差异具有统计学意义（P= 0.022）。活检组织镜下病理形态为正常滤泡或大滤泡亚型者与实性或微滤泡亚型相比具有较好的预后，两者比较差异具有统计学意义（P=0.012）（图2）。

图1　　以远处转移为首发表现的FTC病理形态亚型及免疫组化特征（H&E×100）Figure 1　Histopathological subtypes and immunohistochemical staining of 24 FTC patients with distant metastasis（H&E×100）

图2　　以远处转移为首发表现的FTC患者生存曲线及转移癌的首发病灶数和病理形态学亚型生存曲线对比Figure 2　Survival curve of FTC patients with distant metastasis as first manifestation and comparison of survival curve of the number of lesions and histopathological subtypes

3　讨论

FTC是甲状腺常见的恶性肿瘤，因其血供丰富，常可通过血行转移发生远处转移，多转移至骨和肺［1］。临床上部分滤泡癌患者甲状腺原发灶并不明显，以远处转移灶为首发表现因而就诊。本研究中24例以远处转移为首发表现的FTC患者，占总FTC病例的18.6%，发病平均年龄为57.8岁，女性多见。临床症状多为患者在相应的转移灶发现肿块及感觉疼痛症状而就诊。该病例中17例以首发骨转移的FTC患者均伴有骨骼疼痛症状，其中以脊柱和骨盆疼痛最多见。患者病变局部可形成肿块，偶有病理性骨折。6例肺和纵膈转移患者则表现为胸闷、呼吸困难等症状，与原发肺癌或其他转移瘤患者相比无明显差异。1例脑转移的患者则出现明显的头皮下包块及间断性头部疼痛，其症状与脑膜瘤较为相似。

患者以远处转移为首发表现就诊，由于原发灶并不明显，临床常会通过行转移灶穿刺或手术切检获取标本进行病理活检从而获得诊断。因此病理诊断对疾病的诊断和鉴别在诊疗过程起重要的作用。FTC转移的镜下组织学结构及细胞形态与原发于甲状腺的FTC形态类似，其甲状腺滤泡结构常在H&E镜下就能辨识，通常转移性滤泡癌的诊断并不困难。但一些病例肿瘤分化较低，或出现实性、梁状排列时，滤泡结构并不显著，此时转移的FTC应与其他容易转移到骨的前列腺癌、肺癌、乳腺癌、消化道腺癌等鉴别。可利用免疫组织化学染色辅助鉴别，排除这些部位肿瘤的转移，当转移的癌组织在Tg及TTF-1均阳性的情况下应考虑甲状腺来源的可能［6］。另外需要注意的是，甲状腺其他类型的癌如PTC，低分化癌等也能够发生远处如骨、肺转移。这些类型的甲状腺癌与FTC相比，在免疫组织化学标记上相似，其鉴别诊断主要通过H&E形态。FTC的定义是缺乏乳头状癌的核特点，因此转移性滤泡癌的诊断应该除外具有毛玻璃样核、核沟或核包涵体等这些具有典型PTC核特征的甲状腺癌［1，7］。此外，当甲状腺癌出现实性梁状结构且伴有较明显的核异型、较多的核分裂和坏死，应考虑为甲状腺低分化癌，而不再归入FTC的范畴［1，8］。

FTC属于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），多数病例具有1个相对缓慢的临床过程，但发生远处转移的患者则预后较差［9-10］。在本研究中，就诊时仅发现单转移病灶的患者预后较好，个别患者通过治疗后可长期存活。而首诊即同时发现多处转移的患者预后不良，5年生存率仅为50.3%。因此临床上通过全身影像学检查患者就诊时是否为单病灶或多病灶转移十分重要。在远处转移的患者中，骨转移占多数，反映出FTC易转移至骨的特性。Kallel等［9］研究骨转移的21例DTC中，17例为FTC，且预后不良。寇天雷等［4］研究发现28例FTC骨转移中有9例病例以骨转移为首发表现。而在本研究中以远处转移为首发的病例中，骨转移的患者占总病例数的70.8%（17/24），以骨转移为首发表现的FTC患者5年生存率为87.8%，与其他研究中DTC骨转移的患者预后相似［3］。

当患者仅有转移灶组织活检时，其预后不易评估。在显微镜下，FTC的病理形态基本包括正常滤泡型（单纯型）、大滤泡型（胶样型）、微滤泡型（胎儿型）、实性型（胚胎型），其他类型如嗜酸细胞型、透明细胞型则较为罕见。正常滤泡型和大滤泡型中滤泡分化较成熟，而微滤泡型及实性型中滤泡形态幼稚单一。在甲状腺原发灶中，FTC的病理诊断及预后判断主要依赖于癌组织的侵犯包膜及血管浸润程度，因而这些病理组织学形态很少被关注［11］。但在远处转移灶的活检病例中，本研究发现这些形态与预后相关，活检病理形态呈微滤泡或实性排列的病例预后显著差于正常滤泡型或大滤泡型的病例。由此提示，当病理医师在诊断FTC转移灶的活检标本时，应当提供FTC形态学亚型的信息，以利于预后的判断。随着分子病理学的进展，许多关于FTC的分子机制和预后标志被揭示。Muzza等［12］研究发现，端粒酶反转录酶（TERT）启动子突变在14%的FTC中存在并与预后相关。Jang等［13］研究认为N-Ras密码子突变与滤泡癌的远处转移密切相关，可作为有效的预后因子。关于microRNA的研究显示，miR-885-5的高表达被认为是分化差、预后差的滤泡癌的一个标志［14］。但这些分子标志在临床尚未广泛开展，因此形态学的类型仍有临床实用意义。

在治疗上，通常对转移的FTC采用I131治疗。除此之外，还可行手术和外放射等治疗方法，尤其是单发远处转移灶时，可采用手术切除转移灶以及术后辅以I131治疗的方法，可达到较好的治疗效果［15-16］。若为多发性转移时，则应首选I131治疗，可以有效降低血清Tg水平，缓解疼痛并改善患者的生活质量。Lee等［5］研究报道骨转移患者的生存率明显低于肺转移及淋巴结转移者，主要原因是骨转移灶对I131摄取差，对I131等治疗不如肺转移或淋巴结转移敏感。FTC多发骨转移的治疗仍是临床上的难题。

综上所述，FTC因其血供丰富，早期可转移，有部分患者以远处转移首发表现就诊，尤其临床上发现骨有占位性病变时，需要考虑甲状腺癌转移的可能。当临床怀疑病灶为转移性肿瘤时，可对病变部位行穿刺活检取得相应的病理诊断及进一步明确分型，并通过全身影像学检查患者就诊时是否为单病灶或多病灶转移，评估患者预后信息，从而对患者进行个体化治疗。

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（2016-03-30收稿）

（2016-05-28修回）

（编辑：孙喜佳校对：武斌）

Analyses of the clinical and pathological features of follicular thyroid carcinoma with distant metastasis as first manifestation

Jianghua WU，Tingting DING，Yi PAN，Baocun SUN
Correspondence to:Baocun SUN；E-mail:baocunsun@aliyun.com
Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China
This work was supported by the Science and Technology Fund of Tianjin Bureau of Public Health（No.2014KZ084）

Objective:The clinicopathological features，diagnosis，and prognosis of follicular thyroid carcinoma（FTC）with distant metastasis as the first manifestation were evaluated in this study.Methods:A total of 129 FTC cases with clinical data were retrospectively analyzed in the Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital（January 2001 to January 2016）. Survival analysis and conjoint analysis on FTC with clinical data，diagnosis，and morphological characteristics with distant metastasis as the first manifestation were performed.Results:Among the 129 FTC cases，24 cases demonstrated distant metastasis as the first manifestation（18.6%）.Bone metastasis was the most common（13.2%）.The presence of mass and pain at the metastatic sites were the usual clinical complaints.The morphological characteristics of FTC with distant metastasis can be classified into four subtypes:microfollicular（10 cases），solid（4 cases），normofollicular（9 cases），and macrofollicular（1 case）.Immunostaining tests on thyroglobulin and thyroid transcription factor-1 showed positive results in FTC with metastasis.Survival analysis showed that the five-year survival rates in the 24 cases were 87.1%.The prognosis of patients with solitary metastasis was better than that of patients with multiple metastasis（P= 0.022）.A higher survival rate was found in the normofollicular and macrofollicular subtypes than that detected in the microfollicular and solid subtypes（P=0.012）.Conclusion:FTC is susceptible to distant metastasis.Some patients with FTC demonstrated distant metastasis as the first manifestation，and their diagnosis can be confirmed by pathological feature analysis and immunostaining.The prognostic significance is possibly related to the number of lesions of FTC with distant metastasis and histopathological subtypes.

follicular thyroid carcinoma，distant metastasis，first manifestation，clinicopathological features

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.369

天津医科大学肿瘤医院病理科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）
*本文课题受天津市卫生局科技基金（编号：2014KZ084）资助

孙保存baocunsun@aliyun.com